2021年1月4日，Passage Bio對(duì)外宣布，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)通過了其主要候選基因治療藥物PBGM01的IND申請(qǐng)，用于治療嬰兒型GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥，預(yù)計(jì)在2021第一季度完成首位患者給藥。此項(xiàng)IND申請(qǐng)通過也是Passage Bio逐步由實(shí)驗(yàn)室階段走向臨床階段的一個(gè)新里程碑。
GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥（GM1）
GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥（GM1）是一種罕見的常染色體單基因隱性遺傳。災(zāi)惺嗌窬低澈橢芪ё櫓諧中隕撕，常常危及生命。其中，嬰兒型GM1的癥狀主要表現(xiàn)為肌肉張力低下，由中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙導(dǎo)致的耳聾、失明、骨骼發(fā)育不良，進(jìn)而發(fā)展成為吸入性肺炎等疾病。GM1是由GLB1基因的隱性突變引起的，該基因編碼溶酶體酸性β-半乳糖苷酶（β-galactosidase，β-gal）。這種酶可以催化GM1神經(jīng)節(jié)苷脂自然降解，由于GLB1基因突變導(dǎo)致的β-半乳糖苷酶活性降低，會(huì)導(dǎo)致整個(gè)大腦神經(jīng)元中GM1神經(jīng)節(jié)苷脂積累，所帶來的積累毒性會(huì)迅速發(fā)展成為神經(jīng)系統(tǒng)變性。GM1的發(fā)病率大約在1/100,000到1/200,000之間，超過半數(shù)患者為嬰兒型。嬰兒型GM1患者通常在1歲左右發(fā)病，平均壽命在2至4歲，目前沒有任何一款可以有效治療嬰兒型GM1的藥物得到批準(zhǔn)。
基因治療藥物PBGM01
PBGM01是Passage Bio在研的一款以AAV為載體的基因治療藥物，利用創(chuàng)新性的AAVhu68衣殼，通過小腦延髓池，將功能性GLB1基因遞送至大腦及周圍組織中，借由β-半乳糖苷酶的表達(dá)，降低GM1神經(jīng)節(jié)苷脂的濃度，從而逆轉(zhuǎn)對(duì)神經(jīng)元造成的毒性。在臨床前模型中，PBGM01在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和關(guān)鍵周圍器官中均表現(xiàn)出較為廣泛的部分布和較高水平的β-半乳糖苷酶表達(dá)，這表明對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和GM1神經(jīng)節(jié)外周都有潛在的治療作用。
據(jù)Passage Bio披露，關(guān)于PBGM01的臨床I/II期試驗(yàn)Imagine-1計(jì)劃于2021年第一季度末開始。這將是一項(xiàng)全球性開展的劑量爬坡試驗(yàn)，通過小腦延髓池注射給藥，預(yù)計(jì)涉及4組，共計(jì)8位患者，Passage Bio將會(huì)提供一份前30天的安全性報(bào)告，并在2021年中期提供生物數(shù)據(jù)分析報(bào)告。
除PBGM01以外，目前在clinicaltrials.gov上記錄了一項(xiàng)來自于Axovant Sciences（已更名Sio Gene Therapy）利用AAV9為載體治療I型與II型GM1的基因治療藥物臨床I/II期試驗(yàn)（NCT03952637）。該項(xiàng)試驗(yàn)于2019年8月開始，預(yù)計(jì)招募45名患者，目前處于招募狀態(tài)（Recruiting）。
Reference：
1.https://investors.passagebio.com/news-releases/news-release-details/passage-bio-receives-fda-clearance-ind-application-lead-gene
2.https://clinicaltrials.gov
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