國內(nèi)細(xì)胞和基因療法熱度顯現(xiàn)，龍頭企業(yè)紛紛布局，小型企業(yè)大量涌現(xiàn)，但CGT研發(fā)生產(chǎn)的瓶頸始終存在。此時(shí)，合同研發(fā)生產(chǎn)組織（CDMO）成為了一個(gè)重要的解決方案。CDMO作為一種新型研發(fā)生產(chǎn)外包模式，其近年來在行業(yè)內(nèi)的快速崛起，也是行業(yè)市場(chǎng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化的必然結(jié)果。

細(xì)胞和基因療法在發(fā)現(xiàn)和臨床前階段的研發(fā)費(fèi)用在9億美元至11億美元，臨床階段的費(fèi)用在8億美元至12億美元。對(duì)于藥企來說，往往沒有積累足夠的CGT研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，也沒有配套的生產(chǎn)廠房，因此在基因療法和細(xì)胞療法研發(fā)領(lǐng)域，對(duì)于利用專業(yè)的CDMO團(tuán)隊(duì)以降低成本的需求很高。CDMO同時(shí)具備定制研發(fā)能力和生產(chǎn)能力，能夠提供從臨床前研究到商業(yè)化生產(chǎn)的一體化服務(wù)，在行業(yè)、精細(xì)分工日益明晰的當(dāng)下，將部分研發(fā)及生產(chǎn)外包給專業(yè)CDMO企業(yè)可以顯著減小原研藥成本，而CDMO也就成為了研發(fā)企業(yè)的長期合作伙伴。

 

一般來說，細(xì)胞和基因療法CDMO公司提供的服務(wù)包括載體選擇與優(yōu)化服務(wù)、載體構(gòu)建和病毒包裝服務(wù)、質(zhì)量檢測(cè)服務(wù)、臨床階段小規(guī)模生產(chǎn)服務(wù)以及后期商業(yè)化生產(chǎn)服務(wù)。CDMO公司依賴多年累積的載體基礎(chǔ)研究與開發(fā)改造經(jīng)驗(yàn)，可為藥物研發(fā)公司提供優(yōu)質(zhì)的載體相關(guān)服務(wù)；相關(guān)載體研發(fā)生產(chǎn)平臺(tái)齊全，可提供多樣化的選擇，并減少藥企試錯(cuò)成本；專業(yè)的QA/QC人員和全過程的嚴(yán)格監(jiān)管，可確保滿足載體生產(chǎn)符合國家GMP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。此外，一些CGT CDMO公司還可提供一站式新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）和新藥上市申請(qǐng)（NDA）等法規(guī)相關(guān)服務(wù)，進(jìn)一步幫助藥企加快研發(fā)進(jìn)度。

 

CGT主要是將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償缺陷和異?；蛞鸬募?。傭锏街瘟頻哪康。載體（Vector）作為基因療法的遞送系統(tǒng)，可以幫助完成基因的遞送過程。載體包括病毒載體和非病毒載體。非病毒載體主要指質(zhì)粒載體，是基因工程中最常用、最簡單的載體，可將外源目的基因攜帶至受體細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。病毒載體則利用了病毒侵染目的細(xì)胞、傳送基因組進(jìn)入細(xì)胞表達(dá)的分子機(jī)制，更常被應(yīng)用于基因療法或細(xì)胞療法對(duì)細(xì)胞基因組的編輯過程中。常見的病毒載體包括慢病毒載體、腺病毒載體、腺相關(guān)病毒載體和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體等，再根據(jù)病毒載體啟動(dòng)子、熒光、抗性、標(biāo)簽的不同設(shè)計(jì)又可構(gòu)建多種多樣的治療性基因載體產(chǎn)品。因此，選擇合適的載體、設(shè)計(jì)最優(yōu)的目的基因表達(dá)方式，成為CGT療法研究中的重要課題，也是CDMO產(chǎn)業(yè)最為關(guān)注的核心競爭力。

 

 

病毒載體的生產(chǎn)制造過程十分復(fù)雜，不僅工藝昂貴耗時(shí)，還受到高標(biāo)準(zhǔn)（GMP）的管控。同時(shí)，病毒載體存在個(gè)性化的需求，加劇了其制備的多樣性和復(fù)雜性，因此病毒載體的供應(yīng)成為了整個(gè)行業(yè)的瓶頸，病毒載體的研發(fā)和生產(chǎn)也成為外包意愿度較高的環(huán)節(jié)。因此，不難想象，擁有GMP病毒生產(chǎn)和載體開發(fā)及優(yōu)化選擇能力的CDMO公司將率先得到研發(fā)企業(yè)的青睞。

專注病毒載體研發(fā)生產(chǎn)的CDMO需要具備目前應(yīng)用較為廣泛的生產(chǎn)平臺(tái)，如腺相關(guān)病毒、慢病毒、溶瘤病毒等，基于一次性大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)工藝，采用懸浮、貼壁及微載體細(xì)胞等培養(yǎng)技術(shù)進(jìn)行規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)，以支持基礎(chǔ)研究（非注冊(cè)臨床研究用病毒生產(chǎn)）、工藝開發(fā)（病毒定向遺傳工程、特異性啟動(dòng)子等）、IND的臨床前中試樣品生產(chǎn)、臨床階段小規(guī)模生產(chǎn)及商業(yè)化GMP生產(chǎn)等服務(wù)。除此之外，專業(yè)的QA/QC人員和符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)場(chǎng)所與設(shè)備也是CGT CDMO的進(jìn)入壁壘之一?？偟膩碚f，目前的CDMO在病毒載體生產(chǎn)的水平仍然較低，只有一小部分公司擁有病毒載體生產(chǎn)這種高度專業(yè)化的能力，在未來可能會(huì)出現(xiàn)供不應(yīng)求的情況。

基因療法依托病毒載體在罕見病領(lǐng)域大放異彩。根據(jù)美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）報(bào)告，在全球有近7,000種罕見疾。80%的罕見病是由單基因缺陷引起，但僅數(shù)百種罕見病擁有獲批的治療藥物?；虔煼ㄍㄟ^糾正缺陷基因，為單基因缺陷等罕見病提供了潛在的解決方案。依賴慢病毒載體的CAR-T療法也正為血液腫瘤患者帶來健康的希望。

與此同時(shí)，溶瘤病毒（Oncolytic Virus）則在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)光發(fā)熱。溶瘤病毒是一類具有復(fù)制能力的腫瘤殺傷型病毒，其原理是通過對(duì)自然界存在的一些致病力較弱的病毒進(jìn)行基因改造，令其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，最終摧毀腫瘤細(xì)胞。同時(shí)，它還能激發(fā)免疫反應(yīng)，吸引更多免疫細(xì)胞來繼續(xù)殺死殘余癌細(xì)胞，因此擁有溶瘤病毒相關(guān)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)，也將率先占領(lǐng)市場(chǎng)份額。

 

 

Catalent

Catalent擁有強(qiáng)大的全球細(xì)胞和基因治療技術(shù)網(wǎng)絡(luò)，是腺相關(guān)病毒、慢病毒載體和CAR-T免疫治療的全方位服務(wù)合作伙伴。2019年，Catalent以12億美元收購了Paragon Bioservices（該公司于腺相關(guān)病毒載體有豐富經(jīng)驗(yàn)），2020年又通過收購MaSTherCell （該公司擅長于CAR-T的CDMO）強(qiáng)化了該領(lǐng)域的布局。Catalent目前在全球擁有超過37,000m2的細(xì)胞和基因療法CDMO生產(chǎn)面積，主要提供的內(nèi)容包括：（1）提供生產(chǎn)過程優(yōu)化綜合解決方案；（2）聚焦商業(yè)化生產(chǎn)的上下游工藝開發(fā)；（3）面向臨床試驗(yàn)且符合cGMP規(guī)范的生產(chǎn)；（4）關(guān)于藥品的生產(chǎn)工藝和驗(yàn)證方法的分析服務(wù)。

 

 

Lonza

Lonza Pharma & Biotech是全球領(lǐng)先的CDMO服務(wù)提供商，目前已經(jīng)擁有橫跨美國、歐洲、亞洲的國際性細(xì)胞治療和基因治療網(wǎng)絡(luò)。Lonza最早實(shí)現(xiàn)了2,000L的腺相關(guān)病毒商業(yè)化生產(chǎn)能力。2018年，Lonza在美國建立了細(xì)胞和基因卓越中心，并開設(shè)了一個(gè)占地超過27,000m2的工廠，用于細(xì)胞和基因治療，此外其在荷蘭、加拿大和新加坡也有細(xì)胞和基因療法相關(guān)CDMO服務(wù)。Lonza經(jīng)營的項(xiàng)目涵蓋細(xì)胞和基因療法領(lǐng)域前期臨床開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的全部過程，主要服務(wù)提供范圍包括：（1）工藝開發(fā)和生物分析服務(wù)；（2）符合cGMP規(guī)范的生產(chǎn)制造；（3）臨床試驗(yàn)及上市申請(qǐng)支持；（4）原材料確認(rèn)與采購服務(wù)。

 

 

藥明康德

藥明康德作為國內(nèi)藥物研發(fā)生產(chǎn)外包領(lǐng)域的老大哥，早在2017年成立了美國高端治療事業(yè)部，專注于發(fā)展細(xì)胞與基因療法等治療業(yè)務(wù)。2019年，藥明康德位于無錫的細(xì)胞和基因治療研發(fā)生產(chǎn)基地也投入運(yùn)營，為國內(nèi)客戶提供細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的CDMO/CMO服務(wù)。藥明康德美國前身是AppTec，已有25年的細(xì)胞儲(chǔ)庫構(gòu)建歷史，擁有成熟的細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品生產(chǎn)和過程控制經(jīng)驗(yàn)。藥明康德高端治療事業(yè)部主要提供針對(duì)腫瘤的CAR-T細(xì)胞治療以及腺相關(guān)病毒類載體及質(zhì)粒載體研究，目前CGT CDMO業(yè)務(wù)總產(chǎn)能超過33,000m2，包含以下具體服務(wù)：（1）生產(chǎn)工藝研究，包括工藝優(yōu)化、平臺(tái)發(fā)展、工藝放大與工藝驗(yàn)證；（2）面向臨床試驗(yàn)的細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品的小批量生產(chǎn)；（3）細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)；（4）相關(guān)測(cè)試服務(wù)。

 

 

 

九游會(huì)j9生物

九游會(huì)j9生物是一家新興CDMO，專注于CGT領(lǐng)域，憑借專業(yè)優(yōu)勢(shì)深耕細(xì)分賽道。九游會(huì)j9生物于2020年累計(jì)完成了4輪超6億元股權(quán)融資，投資方包括正心谷資本、騰訊等，充分說明了資本對(duì)于CGT領(lǐng)域，尤其是CGT CDMO企業(yè)的看好。九游會(huì)j9生物目前擁有近4,500m2的基因載體研發(fā)生產(chǎn)綜合平臺(tái)，以及近10,000m2的基因載體GMP生產(chǎn)平臺(tái)，并已于2020年啟動(dòng)建設(shè)九游會(huì)j9智造精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)基地，計(jì)劃面積逾8萬平米的基因和細(xì)胞治療載體CDMO平臺(tái)可提供從非注冊(cè)臨床研究用質(zhì)：筒《舊↖IT）、基因治療新藥臨床申報(bào)整體方案（IND）到基因治療臨床樣品及商業(yè)化GMP生產(chǎn)的整體服務(wù)，服務(wù)產(chǎn)品包括基因和細(xì)胞治療用質(zhì)粒、腺相關(guān)病毒、慢病毒、腺病毒、多種溶瘤病毒以及基因疫苗等新型基因載體。

 

 

 

綜合來說，CGT CDMO公司可以幫助藥企:

（1）加快研發(fā)速度，節(jié)約時(shí)間成本。目前大量針對(duì)罕見病的細(xì)胞和基因療法正在研究當(dāng)中，而罕見病藥物一旦拿到優(yōu)先審評(píng)后則可以大大縮短研發(fā)時(shí)間，若申請(qǐng)上市成功，則更可以獲得相關(guān)專利及市場(chǎng)保護(hù)，幫助藥企獲得更多利益。

 

（2）減少研發(fā)成本，提高成功率。CGT CDMO公司通常擁有大型細(xì)胞或載體庫，可以幫助藥企選擇適合的細(xì)胞或載體，并進(jìn)行優(yōu)化，從而減少試錯(cuò)成本，并提高研發(fā)成功率。優(yōu)秀的CGT CDMO可以憑借自建的細(xì)胞和病毒庫幫助藥企減少研發(fā)時(shí)間，降低試錯(cuò)成本，從而實(shí)現(xiàn)“快人一步”的目標(biāo)；能夠利用豐富的生產(chǎn)平臺(tái)和嚴(yán)格的質(zhì)檢措施幫助藥企削減商業(yè)化生產(chǎn)成本，從而達(dá)到“高人一籌”的利潤。

 

隨著CGT療法不斷成熟，CGT藥物市場(chǎng)將日益擴(kuò)大。由此，CGT CDMO市場(chǎng)也將水漲船高，成為醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的新浪潮。