2020年年末，細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域投資并購(gòu)動(dòng)作頻頻，前有拜耳和Atara Bio就CAR-T療法達(dá)成合作，后有禮來(lái)斥資10億美元收購(gòu)Prevail，另有4家基因療法公司累計(jì)融資3億美金。大型跨國(guó)藥企為何頻頻出手，白手起家小公司為何也能融大錢，PE/VC為何不斷加碼，這一切的背后是傳統(tǒng)小分子藥物的落寞還是新時(shí)代的來(lái)臨。本文將帶大家走進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展新浪潮——細(xì)胞和基因療法。

 

 

 

從20世紀(jì)70年代起，基因載體技術(shù)、基因克隆技術(shù)、基因編輯技術(shù)等給現(xiàn)代基因療法技術(shù)帶來(lái)了深刻的影響。細(xì)胞和基因療法（CGT，Cellular and Gene Therapy）是癌癥和遺傳病治療的新領(lǐng)域，也是目前生物醫(yī)藥領(lǐng)域最具前景的發(fā)展方向。

 

目前業(yè)內(nèi)公認(rèn)的CGT療法是指將確定的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移至患者的特定靶細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)基因添加，基因修正，基因沉默等方式修飾個(gè)體基因的表達(dá)或修復(fù)異?；?，達(dá)到治愈疾病目的的過(guò)程。CGT療法可進(jìn)一步分為體內(nèi)治療和體外治療，其中體內(nèi)治療是指將攜帶治療性基因的病毒或非病毒載體直接遞送到患者體內(nèi)，體外治療則指將患者的細(xì)胞在體外進(jìn)行遺傳修飾后回輸。CGT療法具體的產(chǎn)品形式包括質(zhì)粒DNA、病毒載體、細(xì)菌載體、人類基因編輯技術(shù)、患者來(lái)源的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品等。廣義的CGT療法還包括傳統(tǒng)細(xì)胞療法，即不涉及基因編輯過(guò)程的免疫細(xì)胞和干細(xì)胞療法。

 

 

 

與傳統(tǒng)化學(xué)藥物或抗體藥相比，CGT療法的核心差異和優(yōu)勢(shì)是單次治療、長(zhǎng)期獲益；此外，由于CGT療法是通過(guò)改變患者細(xì)胞基因達(dá)到治病目的同時(shí)，因此針對(duì)部分無(wú)藥可醫(yī)的嚴(yán)重、罕見遺傳疾。詿騁┪锝瞿苤瘟頻荒苤斡那榭魷，CGT療法有著治愈這些疾病的潛力，脊髓性肌萎縮癥便是其中一個(gè)例子。也正是因?yàn)槿绱?，基因治療越來(lái)越多地受到科研、醫(yī)藥開發(fā)、臨床應(yīng)用的關(guān)注。

 

CGT療法“一次治療、終身痊愈”來(lái)自于其從根源上解決病因的治療思路。在生物體內(nèi)，遺傳信息的標(biāo)準(zhǔn)傳遞流程沿著“DNA→RNA→蛋白質(zhì)”的方向逐級(jí)傳遞。蛋白質(zhì)作為遺傳信息最終的表現(xiàn)形式，疾病發(fā)生時(shí)也多表現(xiàn)為蛋白質(zhì)層面的異常，目前絕大多數(shù)的藥物均以蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)，如傳統(tǒng)化藥和大分子生物藥便旨在通過(guò)改變蛋白質(zhì)的功能來(lái)治療疾病。但CGT療法多直接靶向DNA，通過(guò)改變DNA來(lái)改變最終蛋白質(zhì)的性狀，實(shí)現(xiàn)從源頭上治療疾病。

 

 

 

 

2019年5月，Novartis針對(duì)脊髓性肌肉萎縮（SMA）的體內(nèi)基因治療藥物Zolgensma獲批用于治療2歲以下SMA兒童患者，這是近年來(lái)CGT治療罕見遺傳疾病的高光時(shí)刻。作為目前人類歷史上最貴的治療藥物，212.5萬(wàn)美元治療費(fèi)用的Zolgensma掀起了人們對(duì)CGT治療罕見遺傳病的極大關(guān)注和研發(fā)熱潮。

 

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種罕見遺傳性疾。⒉≡蛭碩窬婊罨1（SMN1）出現(xiàn)缺陷或缺失。若不接受治療，大多數(shù)重癥SMA兒童患者到2歲時(shí)便只能永久依賴機(jī)械通氣存活或者死亡。Zolgensma是一種利用腺相關(guān)病毒（AAV）載體遞送SMN1基因至脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，從而提升具有完整功能的SMN蛋白表達(dá)量，進(jìn)而治愈疾病的全新體內(nèi)基因療法?；颊咧恍柰ㄟ^(guò)一次靜脈注射，即可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定治療效果，一次性治愈遺傳病。Zolgensma的出現(xiàn)為患兒與其家庭帶來(lái)了從延緩病情到治愈疾病的希望：根據(jù)START臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，接受Zolgensma治療的患者達(dá)到了該疾病自然史中前所未有的里程碑式運(yùn)動(dòng)目標(biāo)，包括坐、說(shuō)話和（部分患者）行走等，且給藥后近四年內(nèi)療效未減弱。CGT治療藥到病除的治療方式讓患者不再長(zhǎng)期用藥，相比傳統(tǒng)藥物，基因治療有著一次性治療、長(zhǎng)期獲益的巨大優(yōu)勢(shì)。

 

 

脊髓性肌萎縮癥只是人類發(fā)現(xiàn)的超過(guò)七千種罕見病的一種，大量罕見病目前仍未有可治愈的方案，這是一個(gè)巨大的臨床治療需求。同時(shí)，80%以上的罕見病都是由單基因缺陷引起的，因而CGT療法成為人們?cè)诠タ撕币娺z傳疾病道路上的終極武器。除了直接使用病毒完成遺傳疾病的體內(nèi)基因治療，借助慢病毒和造血干細(xì)胞改造的細(xì)胞療法也在治療遺傳性罕見疾病的進(jìn)程中起到重要作用。

 

地中海貧血癥是全球分布最廣、累及人群最多的一種單基因遺傳性疾。頰嚀迥詰難斕鞍滓蛑櫚鞍綴銑燒習(xí)薹ㄐ跗、人體出現(xiàn)不同程度的貧血，進(jìn)而可造成骨骼疾病、脾臟腫大、黃疸以及兒童成長(zhǎng)遲緩等問(wèn)題。我國(guó)廣西、廣東、海南等地是“地貧”的高發(fā)區(qū)，根據(jù)《中國(guó)地中海貧血藍(lán)皮書》（2015）， “地貧”基因攜帶者超過(guò)3,000萬(wàn)人，涉及近3,000萬(wàn)家庭及1億人口。地中海貧血以往最主要的治療方法是終身輸血和去鐵治療，然而該療法不僅療效有限，而且費(fèi)用昂貴。再者，頻繁輸血引起的并發(fā)癥可能導(dǎo)致死亡。目前，國(guó)際公認(rèn)的唯一根治的方法是異基因造血干細(xì)胞移植，但是只有一小部分足夠幸運(yùn)的患者能等到匹配的干細(xì)胞，且還面臨著植入失敗、感染和免疫反應(yīng)等諸多風(fēng)險(xiǎn)。2020年1月，bluebird bio藍(lán)鳥生物針對(duì)輸血依賴型β地中海貧血（TDT）的體外一次性細(xì)胞和基因療法Zynteglo在德國(guó)上市，成為首個(gè)治療TDT的細(xì)胞和基因療法。該療法從患者體內(nèi)分離出造血干細(xì)胞，再利用慢病毒載體（LV）將經(jīng)過(guò)修飾、能表達(dá)正常β球蛋白的基因插入患者自身的造血干細(xì)胞，隨后回輸回患者體內(nèi)，從而解決TDT的根本遺傳病因。

 

 

除了遺傳疾。嗣瞧氈楦叨裙刈⒌陌┲⒅瘟屏煊蛞彩荂GT的熱門賽道，如近年來(lái)大熱的CAR-T療法和溶瘤病毒治療癌癥。

 

CAR-T療法是一種利用人體自身免疫細(xì)胞對(duì)抗癌癥的創(chuàng)新性體外CGT療法。該療法利用慢病毒（LV）等作為遞送載體，將治療用基因序列轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞基因組，使得病人的T細(xì)胞能特異性識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞，隨后通過(guò)釋放穿孔素等因子殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療的目的。該療法還可形成記憶T細(xì)胞，為病人提供抗腫瘤的長(zhǎng)效機(jī)制，有效延長(zhǎng)了病人的生存率，甚至達(dá)到治愈的效果。2020年，國(guó)內(nèi)先后有復(fù)星凱特、藥明巨諾向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交了其CAR-T產(chǎn)品的新藥上市申請(qǐng)（NDA），兩者均用于治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤，有望成為中國(guó)首批獲批的CAR-T療法。

 

 

除CAR-T外，借助溶瘤病毒和免疫治療療法的結(jié)合，人們正在不斷攻克實(shí)體瘤對(duì)人類健康的損害。溶瘤病毒是天然或經(jīng)基因工程改造后，可特異性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制、進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，但對(duì)正常組織無(wú)殺傷作用的一類病毒。2020年8月，亦諾微和上海醫(yī)藥宣布達(dá)成了就其新溶瘤病毒產(chǎn)品的臨床合作和獨(dú)家許可協(xié)議，由上海醫(yī)藥獨(dú)家出資1,000萬(wàn)美元，用于深化雙方在該項(xiàng)目中的合作。亦諾微是一家利用溶瘤病毒oHSV開發(fā)腫瘤免疫治療創(chuàng)新藥的生物技術(shù)公司，該產(chǎn)品目前已在中國(guó)、美國(guó)和澳大利亞同時(shí)啟動(dòng)臨床研究，以探索多發(fā)性實(shí)體瘤的治療方法。

 

如前所述，傳統(tǒng)化藥和抗體藥物多在蛋白質(zhì)水平上進(jìn)行調(diào)控，因此對(duì)特定基因引起的、蛋白質(zhì)水平難以成藥的靶點(diǎn)效果欠佳，但基因治療對(duì)于此類疾病有極大的應(yīng)用潛能，特別是在罕見病和腫瘤領(lǐng)域大放異彩，不少應(yīng)用實(shí)例已在造?；颊?。

 

 

CGT療法不僅在遺傳和罕見病領(lǐng)域發(fā)光發(fā)熱，在慢性病和抗病毒領(lǐng)域亦可大有建樹。2020年2月，基因治療公司Genprex宣布與匹茲堡大學(xué)達(dá)成一項(xiàng)糖尿病基因治療的獨(dú)家許可協(xié)議，將對(duì)胰腺細(xì)胞進(jìn)行重新編程，以恢復(fù)其補(bǔ)充胰島素的功能，從而治療1型和2型糖尿病。目前糖尿病尚無(wú)根治的治療手段，主要干預(yù)方式依然是注射胰島素以控制血糖水平。如果這一細(xì)胞和基因療法能夠研發(fā)成功，將對(duì)糖尿病的治療及慢性病領(lǐng)域產(chǎn)生重大影響。

 

2020年8月，來(lái)自美國(guó)的研究人員描述了一種新型雙CAR-T療法用以對(duì)抗HIV感染。通過(guò)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，這種Dual-CAR-T細(xì)胞同時(shí)表達(dá)兩種CAR，CAR上攜帶的CD4蛋白和共刺激結(jié)構(gòu)域，使得它能夠靶向HIV感染細(xì)胞，并對(duì)HIV感染細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷能力。無(wú)獨(dú)有偶，美國(guó)生物技術(shù)公司 American Gene Technologies宣布獲得了美國(guó)FDA批準(zhǔn)，可以開始一項(xiàng)名為AGT103-T產(chǎn)品的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，目的是通過(guò)細(xì)胞和基因療法來(lái)消除艾滋病感染者體內(nèi)的HIV病毒。

 

非罕見慢性病影響著數(shù)百萬(wàn)患者，CGT療法在該領(lǐng)域初露頭角便倍受矚目，若相關(guān)療法研發(fā)成功，意味著CGT療法將進(jìn)軍罕見單基因疾病和腫瘤之外的應(yīng)用領(lǐng)域，為更多患者帶去希望。

 

 

2020年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)被頒發(fā)給了法國(guó)科學(xué)家Emmanuelle Charpentier和美國(guó)科學(xué)家Jennifer A. Doudna，以表彰她們“開發(fā)出了一種基因組編輯方法”， 這正是近年來(lái)CGT治療領(lǐng)域最熱門的技術(shù)之一：CRISPR基因編輯技術(shù)。CRISPR技術(shù)中，經(jīng)人工設(shè)計(jì)而具備引路作用的引導(dǎo)RNA將引導(dǎo)Cas9對(duì)DNA進(jìn)行定點(diǎn)切割，隨后，如果沒(méi)有隨行的目的DNA，細(xì)胞會(huì)進(jìn)行自行修復(fù)，但這往往會(huì)導(dǎo)致這段基因功能的喪失；若有目的DNA隨行，細(xì)胞修復(fù)DNA時(shí)便會(huì)使用這段DNA，從而達(dá)到插入、修改、修飾原有基因的目的，CRISPR基因編輯技術(shù)的問(wèn)世使得精準(zhǔn)改變基因成為了現(xiàn)實(shí)，實(shí)現(xiàn)了科學(xué)家和醫(yī)生們“指哪打哪”的需求。

 

今年7月，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院與華東師范大學(xué)劉明耀教授團(tuán)隊(duì)合作開展的“基因編輯技術(shù)治療重型β地貧”臨床研究取得重大成果，成為亞洲首次通過(guò)CRISPR技術(shù)進(jìn)行體外基因編輯并治療地貧的案例，也是全球首次通過(guò)CRISPR技術(shù)治療β0/β0型重度地貧。

 

CRISPR技術(shù)作為新興的基因編輯工具，自問(wèn)世以來(lái)極大推動(dòng)了基礎(chǔ)研究和疾病治療，其體外遞送技術(shù)已相對(duì)成熟，而各種直接用于人體的體內(nèi)治療也在研發(fā)過(guò)程當(dāng)中。總而言之，細(xì)胞和基因療法在多領(lǐng)域顯示出喜人的潛力、大有可為，是未來(lái)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的重大突破方向，或?yàn)樵S多原本難以治療的疾病帶去從根源上治愈的希望。

 

 

自2017年首個(gè)CAR-T療法產(chǎn)品Kymriah問(wèn)世以來(lái)，CGT行業(yè)產(chǎn)出不斷增速。2019年，F(xiàn)DA發(fā)布聲明稱，鑒于進(jìn)入臨床前階段的CGT療法數(shù)目激增，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)到2025年，將會(huì)每年批準(zhǔn)10-20個(gè)CGT產(chǎn)品。

 

自2015年開始，中國(guó)CGT療法的臨床試驗(yàn)數(shù)量也呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，15到20年間，累計(jì)開展了超過(guò)250項(xiàng)CGT臨床試驗(yàn)，已成為數(shù)量?jī)H次于美國(guó)的地區(qū)；年復(fù)合增長(zhǎng)率超過(guò)60%，位列全球第一。目前，中國(guó)正在開展的CGT管線約100項(xiàng)，涉及大小公司約80家。與此同時(shí)，宏觀利好政策也不斷頒布：2017年1月，國(guó)家發(fā)改委發(fā)布《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，明確將重點(diǎn)發(fā)展重大疾病化學(xué)藥物、生物技術(shù)藥物、新型細(xì)胞治療制劑等多個(gè)創(chuàng)新藥物品類；2019年7月，國(guó)家發(fā)改委提出面向產(chǎn)業(yè)發(fā)展基礎(chǔ)良好、競(jìng)爭(zhēng)力較強(qiáng)的珠三角、長(zhǎng)三角、京津冀等優(yōu)勢(shì)區(qū)域，要加強(qiáng)生物產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力建設(shè)平臺(tái)得布局，以推動(dòng)細(xì)胞產(chǎn)業(yè)等重點(diǎn)生物醫(yī)藥領(lǐng)域集聚發(fā)展。在國(guó)家政策扶持和產(chǎn)業(yè)集群效應(yīng)下，CGT療法很有可能實(shí)現(xiàn)“彎道超車”，幫助我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)再上一個(gè)臺(tái)階。

 

隨著CGT療法的臨床前景逐步凸顯，以及CRISPR基因編輯等技術(shù)的運(yùn)用，細(xì)胞和基因療法的熱度只增不減，預(yù)計(jì)未來(lái)幾年，CGT行業(yè)依然會(huì)是“吸金重地”。

 

2019年5月，Novartis針對(duì)脊髓性肌肉萎縮（SMA）的基因治療藥物Zolgensma獲批上市，僅2019年的銷售額已達(dá)到3.61億美元。相較于目前的SMA療法Spinraza，Zolgensma存在諸多優(yōu)勢(shì)，1）靜脈給藥而非鞘內(nèi)給藥；2）僅需一次給藥；3）從5年的使用情況來(lái)看，總花費(fèi)更低。Spinraza于2016年12月上市，其2018年的銷售額達(dá)到17.2億美元，考慮到Zolgensma的以上優(yōu)勢(shì)，它有望成為下一個(gè)超級(jí)重磅藥品。

 

此外，2020年12月15日，禮來(lái)宣布將以10.4億美元收購(gòu)Prevail。對(duì)于這項(xiàng)交易，禮來(lái)疼痛與神經(jīng)退行性變研究副總裁Mark Mintun表示，基因治療是一種很有前景的方法，或?yàn)樯窠?jīng)退行性疾病如帕金森病、戈謝病和癡呆癥等提供變革性治療方法。收購(gòu)Prevail將帶來(lái)關(guān)鍵技術(shù)和團(tuán)隊(duì)，以豐富禮來(lái)神經(jīng)科學(xué)相關(guān)產(chǎn)品的管線。而資本市場(chǎng)對(duì)于這項(xiàng)交易也頗為看好。在15日宣布收購(gòu)消息之后，Prevail的股票大漲近一倍。

 

2020年無(wú)疑是醫(yī)藥行業(yè)特殊的一年，新冠疫情刺激了與COVID-19相關(guān)的醫(yī)藥、檢測(cè)、護(hù)理業(yè)務(wù)，但非相關(guān)產(chǎn)業(yè)卻遭受了巨大的沖擊，在這樣的嚴(yán)寒之下，CGT行業(yè)仍然熱度不減，收并購(gòu)動(dòng)作頻頻：2020年，CGT領(lǐng)域收并購(gòu)交易金額累計(jì)近百億美元，呈現(xiàn)出“小公司前期投入研發(fā)，大公司后期并購(gòu)或收購(gòu)其產(chǎn)品”的局面。

 

 

 

盡管CGT企業(yè)不斷涌現(xiàn)，但載體作為CGT療法中不可缺少的一環(huán)，其研發(fā)生產(chǎn)能力卻沒(méi)有跟上。CGT療法研發(fā)生產(chǎn)主要包括三個(gè)步驟：1）外源基因的設(shè)計(jì)與合成；2）外源基因的遞送（體內(nèi)或體外）；3）工業(yè)化生產(chǎn)。事實(shí)上，外源基因的設(shè)計(jì)與合成相較小分子靶向藥和單抗藥物難度較。庠椿虻既氚邢赴牡菟拖低騁恢筆腔蛑瘟埔┪锏淖吹。生產(chǎn)載體（Vector），特別是主流使用的病毒載體的制造過(guò)程十分復(fù)雜，不僅生產(chǎn)工藝昂貴耗時(shí)，還受到國(guó)家高標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格管控。同時(shí)，載體存在個(gè)性化的需求，加劇了其制備的多樣性和復(fù)雜性，對(duì)于一些初創(chuàng)公司來(lái)說(shuō)，受困于技術(shù)與設(shè)備限制，載體研發(fā)和生產(chǎn)都困難重重；而對(duì)于大型制藥公司來(lái)講，則需要考慮載體研發(fā)和生產(chǎn)帶來(lái)的成本提升。所以病毒載體的供應(yīng)已然成為了整個(gè)CGT行業(yè)的痛點(diǎn)，急需一個(gè)解決方案。

 

隨著CGT研發(fā)企業(yè)隊(duì)伍規(guī)模的不斷壯大，合同研發(fā)生產(chǎn)組織（CDMO）的重要性日漸凸顯。CDMO同時(shí)具備定制研發(fā)能力和生產(chǎn)能力，能夠提供從臨床前研究到商業(yè)化生產(chǎn)的一體化服務(wù)，因此成為研發(fā)企業(yè)的長(zhǎng)期合作伙伴，其中，載體的研發(fā)和生產(chǎn)是CGT藥物研發(fā)企業(yè)外包意愿度較高的環(huán)節(jié)。那么CDMO企業(yè)究竟如何助力CGT藥企順利研發(fā)出數(shù)十億市場(chǎng)的療法？CDMO企業(yè)的優(yōu)勢(shì)從何而來(lái)？CGT CDMO行業(yè)目前風(fēng)向又如何？——請(qǐng)期待《醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展新浪潮（下）——細(xì)胞和基因療法研發(fā)生產(chǎn)外包服務(wù)》。