美國肌肉營養(yǎng)不良癥協(xié)會（Muscular Dystrophy Association, MDA）將每年的9月定為肌營養(yǎng)不良癥公眾意識月，旨在為了提高人們對肌營養(yǎng)不良癥(Muscular Dystrophy，MD)的研究，治療和護理工作的認識。在肌營養(yǎng)不良癥公眾意識月的尾聲，本文將分為上下兩篇，對目前研究最為火熱的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne Muscular Dystrophy）的基因治療管線及臨床情況進行盤點，帶您回顧了解肌營養(yǎng)不良癥的主要類別與癥狀，一文全面了解肌營養(yǎng)不良癥及多款基因療法。

腺相關(guān)病毒 (Adeno-associated Virus, AAV) 是基因治療常用的病毒載體之一，其作用是將功能基因直接運送到特定組織的細胞中。肌營養(yǎng)不良蛋白是一種肌肉蛋白，可為肌肉結(jié)構(gòu)提供支持，從而保護肌肉免受損傷。DMD基因中的突變導(dǎo)致該蛋白質(zhì)的缺乏，從而導(dǎo)致肌肉萎縮。在使用AAV載體治療DMD的以下臨床試驗，涉及到多款基因治療藥物，從兩個不同角度，即在細胞內(nèi)直接糾正基因缺陷的修復(fù)方式和增加其它對肌肉正常功能重要蛋白質(zhì)的表達這兩種途徑，來解決肌營養(yǎng)不良蛋白的缺失問題。

SRP-9001是一款使用靶向骨骼肌和心肌的AAV載體（rAAVrh74），將編碼與正常的肌營養(yǎng)不良蛋白相似的微型肌營養(yǎng)不良蛋白的基因直接遞送至肌肉組織，靶向生產(chǎn)功能性肌營養(yǎng)不良蛋白的基因治療藥物。該藥物采用肌肉特異性啟動子MHCK7來增強心臟和骨骼肌中的基因表。SRP-9001最初由研究人員在俄亥俄州的全國兒童醫(yī)院（Nationwide Children’s Hospital， Ohio）開發(fā)，于2017年授權(quán)給Sarepta。FDA已將SRP-9001指定為快速通道、罕見的兒科疾病和孤兒藥。

值得注意的是，在不久之前，Sarepta Therapeutics遭到Regenxbio關(guān)于rAAVrh74專利侵權(quán)的起訴，要求得到相應(yīng)的賠償。這一專利壁壘也為各公司關(guān)于AAV載體的專利問題敲響了警鐘（基因治療AAV專利壁壘來了！RegenxBio就AAVrh74的使用起訴Sarepta專利侵權(quán))。

SGT-001是一種以AAV9為載體的基因治療藥物。與SRP-9001類似，SGT-001同樣通過靜脈注射的方式進行系統(tǒng)給藥，將外源微型肌營養(yǎng)不良蛋白基因傳遞到體內(nèi)。目前，SGT-001已被授予美國和歐盟的孤兒藥物認定。

涉及該藥物的臨床試驗有一例臨床I/II期試驗（NCT03368742)，采用靜脈注射的方式給藥，并設(shè)有空白對照組，在2017年12月6日正式開始，預(yù)計在2024年3月左右結(jié)束，共有16位患者參與。在最先三位參與高劑量組試驗的患者中，其中一位患者在注射SGT-001后出現(xiàn)了血小板計數(shù)減少，紅細胞計數(shù)減少，腎臟短暫損害，補體激活等不良反應(yīng)。FDA將這一意外事件列為疑似意外嚴重不良反應(yīng)，將此項臨床試驗叫停 （Suspended）。隨后患者接受了標準的醫(yī)療護理和治療，無其他癥狀，F(xiàn)DA也解除其臨床試驗的暫停狀態(tài)。目前在ClinicalTrials.gov上該臨床試驗的狀態(tài)仍為暫停狀態(tài)。

2016年，Pfizer收購Bamboo Therapeutics，從而獲得Bamboo旗下針對DMD的基因治療藥物PF-06939926。與前兩款藥物類似，該藥物利用AAV9為載體，將微型肌營養(yǎng)不良蛋白基因遞送至肌肉組織，從而一次性減緩或阻止DMD患者的肌肉退化。PF-06939926于2017年5月獲得美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）的孤兒藥認定，并獲得FDA罕見兒科疾病認定。2020年10月8日，F(xiàn)DA宣布將PF-06939926置于快速審批通道。

AskBio（Asklepios Biopharmaceutical, Inc.）曾于2006年3月開始了一項臨床I期試驗（NCT00428935），使用rAAV2/5為載體，將微型肌營養(yǎng)不良蛋白基因遞送至肌肉細胞（rAAV2.5-CMV-mini-Dystrophin）。該試驗涉及6名患者，與2009年3月初步完成，2010年7月正式完成。據(jù)AskBio官網(wǎng)信息，該公司DMD基因治療管線與Bamboo Therapeutics保持有與2016年開始的授權(quán)協(xié)議。目前，該公司已不再披露DMD管線信息，取而代之的是針對LGMD 2i型的基因治療管線。

GALGT2 (B4GALNT2) 是由Sarepta Therapeutics公司開發(fā)的治療DMD的基因治療藥物，該療法與美國全國兒童醫(yī)院（Nationwide Children's Hospital）合作進行臨床試驗。

GALGT2基因療法借助人工改造的rAAVrh74載體將GALGT2基因?qū)塍w內(nèi)，并在骨骼肌和心肌細胞中表達GALGT2基因。GALGT2基因可以上調(diào)其它對肌肉功能至關(guān)重要的蛋白質(zhì)表達量，從而逐步修復(fù)肌肉功能。該藥物還可能糾正由DMD基因突變引起的肌功能異常，糾正其它肌營養(yǎng)不良癥。

Milo Biotechnology是一家聚焦臨床階段的初創(chuàng)公司，該藥物的臨床試驗同樣與美國全國兒童醫(yī)院展開合作。卵泡抑素可以通過結(jié)合并抑制負責調(diào)節(jié)和限制肌肉生長的肌肉生長抑制素（一種限制組織肌肉生長的蛋白質(zhì)），使肌肉顯著增長，一般作為健美運動員使用的一種補劑。這款卵泡抑素-334基因治療藥物對DMD的臨床試驗，是建立在之前相同藥物治療BMD的基礎(chǔ)上開展的。該藥物使用rAAV1為載體，將改良版卵泡抑素-334基因遞送到肌肉細胞中。

除了本文介紹的關(guān)于DMD的基因治療藥物以外，還有大量的針對其他類型MD的基因治療藥物，以及使用外顯子跳躍、RNA干擾和終止密碼子療法的創(chuàng)新治療藥物，分別處于研發(fā)的不同階段。大量制藥公司與研究機構(gòu)開展的基因治療療法開發(fā)合作也為該領(lǐng)域的突破帶來幫助。

另外，Muscular Dystrophy News Today在九月推出了“30 Days of MD”系列報道，在9月的30天內(nèi)記錄了30名MD患者的故事，在分享故事的同時呼吁社會各界對MD患者群體的關(guān)注與支持。

未來，OBiO GeneTherapy將持續(xù)關(guān)注各種疾病領(lǐng)域的基因治療療法開發(fā)，也希望基因治療能夠早日落地，真正造福人類。
 

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