對于Sarepta Therapeutics的CEO Doug Ingram來說，最近的煩心事真是一件又一件。?
Sarepta Therapeutics是一家總部位于Cambridge，Massachusetts的醫(yī)學研究和藥物開發(fā)公司，致力于發(fā)現和開發(fā)基于RNA藥物、基因治療藥物和其他遺傳疾病的醫(yī)學方法，用于治療神經肌肉系統的罕見疾病。Sarepta旗下有43條研發(fā)管線，其中SRP-9001是一款使用AAV載體，將編碼微型肌營養(yǎng)不良蛋白的基因直接遞送至肌肉組織，靶向生產功能性肌營養(yǎng)不良蛋白的基因治療藥物。SRP-9001最初由研究人員在俄亥俄州的全國兒童醫(yī)院（Nationwide Children’s Hospital， Ohio）開發(fā)，于2017年授權給Sarepta。從那時起，FDA就將SRP-9001指定為快速通道、罕見的兒科疾病和孤兒藥。針對SRP-9001的兩項臨床試驗，臨床I/II期研究（NCT03375164）和臨床II期研究（NCT03769116），正在評估在DMD的年齡較小男童患者中單次注射SRP-9001的安全性和有效性。其臨床I/II期研究最近一年的臨床數據表明，SRP-9001是安全的，耐受性良好的，并且既可以誘導肌營養(yǎng)不良蛋白基因的活性，又可以提高患者肌肉組織中的蛋白質水平，使患者的運動能力得到改善。
Sarepta基因治療藥物管線
2020年9月15日，Sarepta Therapeutics已與來自FDA的組織和先進療法辦公室（Office of Tissues and Advanced Therapies，OTAT）舉行了協商會議，明確監(jiān)管要求，以啟動SRP-9001下一階段的臨床試驗。在書面答復會議上，OTAT要求Sarepta使用額外的藥效效能測定方法來支持SRP-9001商業(yè)化過程，并且必須在下一階段的臨床試驗開始之前執(zhí)行有關測試。
不過，監(jiān)管上的延遲并不是Sarepta近期在基因治療方面遇到的唯一障礙。
SRP-9001所使用的病毒載體是一種對肌肉組織有高度親和性的AAV載體，AAVrh74，來進行靶向運輸。但是，Sarepta并沒用對該AAV載體涉及的技術和專利壁壘有充分的預估。據Bloomberg Law報道，當地時間2020年9月17日，Regenxbio對Sarepta Therapeutics提起訴訟，稱其基因治療藥物管線中包括兩項針對杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）和肢帶肌營養(yǎng)不良癥（LDMD）的專利侵犯了由賓夕法尼亞大學最初擁有的一項專利，而這項專利的所有者，正式賓夕法尼亞大學從事基因治療研究多年的James Wilson教授，而他同時也是Regenxbio的共同創(chuàng)始人之一。
這項具有爭議的專利的代號為US Patent No. 10,526,617，Regenxbio希望Sarepta停止對其所有專利技術的使用侵權，并且支付“不少于合理的專利使用費”。由于該技術涵蓋宿主細胞包含的編碼衣殼蛋白的重組DNA分子，因此該技術可用于創(chuàng)建AAV載體。具體來說，Regenxbio聲稱SRP-9001管線的生產工藝包括制造并使用培養(yǎng)的宿主細胞編碼AAVrh74 vp1衣殼蛋白的重組DNA分子，而該衣殼蛋白也是其管線SRP-9003中使用的衣殼蛋白，許多其他后續(xù)的基因治療所不可或缺。
這項訴訟，再加上先前來自FDA的監(jiān)管壓力，使得Sarepta的SRP9001管線的進度不得不有所推遲。盡管Sarepta首席執(zhí)行官Doug Ingram向投資者保證，諸如此類的質量控制問題并不少見，并將延遲歸咎于FDA，但他并沒有提出具體的時間表。
在研究者尋找更高效，更好靶向目的器官和組織的AAV載體的同時，如何規(guī)避所涉及的專利壁壘也是值得注意和反思的問題。通過體內定向進化，從突變庫中尋找創(chuàng)新性的AAV載體可以作為應對專利挑戰(zhàn)的一種可行方案。
九游會j9生物基于百億級豐度的AAV突變庫篩選系統：AAVneOTM system；通過對AAV的改造和篩。嘔疉AV生產效率，提升產量，提高純度，降低用量 ，降低免疫原性，提升感染能力，提升藥物靶向能力, 為發(fā)現更高效的病毒載體提供可能。
九游會j9生物AAVneOTM system是基于肽段插入的方式篩選AAV的突變庫：
篩選方法
技術優(yōu)勢：
插入片段采用最新的合成技術, 提高庫的構建效率，提升篩選效率
載體深度優(yōu)化，得率更高
自研Cre小鼠實驗平臺，快速開展體內篩選和驗證，非人靈長類動物和類器官應用，全方位提高篩選精度
文庫涵蓋多種血清型的插入序列的隨機組合
全方位工藝優(yōu)化，提升AAV產率和純度
Reference：
1.Christopher Yasiejko, RegenxBio, Penn Sue Sarepta for Gene-Therapy Patent Royalties, IP Law News， Bloomburg Law, Sept 2020, [Online]. Available: https://news.bloomberglaw.com/ip-law/regenxbio-penn-sue-sarepta-for-gene-therapy-patent-royalties
2.Amber Tong, Sarepta faces another gene therapy hiccup as Regenxbio sues over Jim Wilson's patent, Cell/Gene Tx， Endpoints News, Sept 2020, [Online]. Available: https://endpts.com/sarepta-faces-another-gene-therapy-hiccup-as-regenxbio-sues-over-jim-wilsons-patent/
3.Dr. Joana Carvalho, Sarepta Poised to Start Next Trial of SRP-9001 for Duchenne MD, Muscular Dystrophy News Today, Sept 2020, [Online]. Available: https://musculardystrophynews.com/2020/09/15/sarepta-regulatory-requirements-start-next-trial-of-srp-9001-duchenne-md/
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