在2020年7月舉辦的國(guó)際血栓形成和止血協(xié)會(huì)大會(huì)上（ISTH2020)上，來(lái)自BioMarin的Sylvia Fong博士發(fā)表了題為“第一例對(duì)A型血友病患者基因治療后人體內(nèi)肝臟活體切片檢查的研究”(First In Human Liver Biopsy Study Following Gene Therapy for Hemophilia A)的主題演講，首次向外界公布了單次靜脈注射Valoctocogene Roxaparvovec (BioMarin制藥公司的研究性基因療法，原代號(hào)為BMN270)可使A型血友病患者體內(nèi)持續(xù)四年產(chǎn)生凝血因子VIII的研究結(jié)果。

A型血友病是由體內(nèi)凝血因子VIII的缺失或缺陷導(dǎo)致罕見(jiàn)的遺傳疾病。Valoctocogene Roxaparvovec，以前稱為BMN270，是一種使用AAV5為載體，將功能性復(fù)制品F8(該基因提供制造凝血因子VIII的指令)傳遞至肝細(xì)胞，針對(duì)A型血友病患者的實(shí)驗(yàn)性基因治療方法。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對(duì)該療法進(jìn)行了優(yōu)先審查，歐洲藥品管理局也對(duì)該藥進(jìn)行了加速評(píng)估。如獲批準(zhǔn)，該基因治療藥物將以Roctavian作為藥物名稱上市。FDA將在8月21日做出決定，九游會(huì)j9生物也將密切跟蹤該藥物的FDA審批進(jìn)展。

正在英國(guó)進(jìn)行的1/2期臨床試驗(yàn)(NCT02576795)披露的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在治療重度A型血友病患者時(shí)，該療法顯示出了降低患者出血頻率的功能，減少了對(duì)靜脈注射凝血因子VIII的需求。源于該基因治療療法的凝血因子VIII肝臟內(nèi)持續(xù)性產(chǎn)生，也被認(rèn)為是該療法的長(zhǎng)期治療和保護(hù)作用，但先前的試驗(yàn)尚未進(jìn)行活體組織切片檢查來(lái)證實(shí)這一假設(shè)。

目前，F(xiàn)ong博士介紹了第一例人體肝臟活檢的研究發(fā)現(xiàn)。該研究評(píng)估了曾接受過(guò)單次靜脈注射Valoctocogene Roxaparvovec，且同時(shí)參加了該療法的1/2期試驗(yàn)的患者肝臟內(nèi)基因構(gòu)建體的存在。該研究涉及兩名患者，其中一名25歲的患者(患者1)接受了Valoctocogene Roxaparvovec的單次靜脈注射，劑量為6×10¹²vg/kg，并且在治療后第201周(即3.8年)進(jìn)行了肝臟活體切片檢查；同時(shí)，另一名37歲的患者(患者2)接受了劑量為4×10¹³vg/kg的更高劑量的基因治療，并且在治療后140周(接近2.7年)進(jìn)行了同樣的檢查。檢查結(jié)果表明兩名患者的肝組織結(jié)構(gòu)均正常，肝組織未發(fā)現(xiàn)任何疾病跡象，伴有輕度脂肪組織蓄積，但無(wú)脂肪性肝炎或脂肪性肝病的跡象，也無(wú)明顯炎癥。

在這之后，研究人員使用原位雜交技術(shù)來(lái)檢測(cè)患者肝細(xì)胞中的載體基因組或人工DNA。結(jié)果表明，患者1體內(nèi)1.3％的肝細(xì)胞和患者2體內(nèi)32％的肝細(xì)胞包含載體基因組，且該載體基因組在肝細(xì)胞中的分布與之前在靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中觀察到實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，肝細(xì)胞中載體DNA的水平與每位患者接受的Valoctocogene Roxaparvovec的劑量直接相關(guān)。另外，凝血因子VIII基因構(gòu)建體的RNA水平也觀察到劑量依賴性效應(yīng)。

Fong博士在演講后接受采訪中提到：“到目前為止，對(duì)兩名參與者的分析顯示了Valoctocogene Roxaparvovec劑量依賴性轉(zhuǎn)導(dǎo)人肝臟細(xì)胞的直接證據(jù)。對(duì)九游會(huì)j9來(lái)說(shuō)，這些環(huán)狀人工遺傳物質(zhì)能夠以如此高的數(shù)量持續(xù)了如此長(zhǎng)的時(shí)間，并且可以持續(xù)表達(dá)功能性凝血因子VIII，這真是令人驚訝。”