昨天是世界獻血者日，每年的6.14日，世界各國慶祝世界獻血者日，希望通過這個活動來感謝自愿無償獻血者獻出可挽救生命的禮物——血液，同時提高人們對定期獻血必要性的認識，以確保個人和社區(qū)都可及時獲得負擔得起的安全和有質(zhì)量保證的血液和血液制品。

在鮮血的類型中，成分輸血是現(xiàn)代輸血的新理念。成分獻血是治療血友病的重要手段之一，當病人由各種原因造成血小板減少或血小板功能異常而引起嚴重出血時，必須輸注血小板來維持凝血功能。近期，OBiO GeneTherapy小編為大家詳細介紹了血友病的概況和分類。本期開始，小編將逐一梳理不同血友病的基因治療療法，幫助社會各界了解基因治療治愈血友病的機會，本期首先介紹A型血友病及其基因治療。

 

A型血友病是一種由凝血因子VIII缺乏導致的血友病類型，是臨床上最常見的血友。頰佳巡∪聳80%-85%，而大約三分之一的A型血友病病例是自發(fā)基因突變導致的。凝血因子VIII也稱為anti-hemoplytic factor/antihemophilic factor (AHF)或globulin (AHG)/antihemophilic factor A，產(chǎn)生于血管內(nèi)皮細胞。

A型血友病是一種遺傳性疾。閻±性加腥種皇怯勺苑⒌幕蟯槐湟鸕，超過一半的A型血友病患者病情嚴重。A型血友病的遺傳信息由X染色體攜帶，以X連鎖的隱性方式遺傳疾病。因此，女性必須遺傳兩條攜帶血友病突變基因的X染色體才會患。行災灰惶跤形侍獾腦染色體即患病。

根據(jù)血液中凝血因子VIII的比例，A型血友病有三個階段:輕度、中度和重度。輕度A型血友病患者一般只在嚴重受傷、創(chuàng)傷或手術(shù)后出血，且該疾病是在上述情況之一后、由于長期出血而被診斷出來的，凝血因子VIII的含量是正常水平的6%-49%；中度血友病患者在不太嚴重的損傷后更容易出血，甚至是自發(fā)出血，在嚴重的情況下，關(guān)節(jié)和肌肉可能會自發(fā)出血，凝血因子VIII的含量是正常水平的1%-5%；重度A型血友病患者凝血因子VIII的含量小于正常水平的1%，該疾病非常兇險。

A型血友病是一種可治療的疾。脅煌鬧瘟品椒。替代療法（替換缺失的凝血因子VIII以防止并發(fā)癥）是目前應用最為廣泛的療法，通常效果良好。一些病情較輕的患者也可以用去氨加壓素（desmopressin）治療，它會提高血液中所有凝血因子的水平。此外，抗纖溶藥（Antifibrinolytics）可以減緩血液中凝血因子的分解，用于治療較溫和的A型血友病。

對于嚴重的A型血友病患者，他們可能需要定期注射凝血因子VIII以防止出血，這種方法稱為預防性治療，此種療法通常在出血發(fā)作后的一個小時內(nèi)效果最好，因而患者常被訓練完成居家治療。

隨著基因治療概念的發(fā)展和療法開發(fā)，基因治療作為一次治療、長期甚至終身治愈的潛在療法被廣泛關(guān)注。

根據(jù)九游會j9生物 市場部不完全統(tǒng)計，目前全球進展到臨床階段的、針對A型血友病的基因治療療法至少7種以上：

所有療法均借助腺相關(guān)病毒載體完成，數(shù)款產(chǎn)品也已進入臨床III期，九游會j9有望快速看到A型血友病治療方案上市應用，現(xiàn)就這些療法中的代表案例進行簡單介紹。

（1） Shire公司的SHP654（BAX888）療法

SHP654是由Shire公司/Baxalta公司共同開發(fā)的基因療法，她利用腺相關(guān)病毒血清型8（AAV2/8）載體，將一種經(jīng)過密碼子優(yōu)化的、B結(jié)構(gòu)域刪除的凝血因子VIII（BDD-FVIII）專門遞送至患者肝臟，之后在肝臟細胞中表達出凝血因子VIII并用于控制出血。該公司在2017年底啟動一項I/II期臨床研究，評估SHP654的安全性以及用于提高凝血因子VIII活性水平并影響血友病出血的最佳給藥劑量。

美國食品和藥物管理局（FDA）已授予實驗性凝血因子VIII（FVIII）基因療法SHP654治療A型血友病的孤兒藥地位

（2） Freeline公司的FLT210療法

FLT210是Freeline公司開發(fā)的、用于治療A型血友病患者的新一代AAV基因療法。

過去，AAV載體用于A型血友病基因治療的用途受限于凝血因子VIII的低效表達和大尺寸的凝血因子VIII基因容量過大問題。為了解決這個問題，F(xiàn)reeline開發(fā)了兩個AAV-凝血因子VIII表達盒，其中含有一個小的合成肝特異性啟動子以驅(qū)動密碼子優(yōu)化的凝血因子VIII變體的表達。目前該療法處于臨床前試驗階段，擬進行IND申報。

Freeline Therapeutics是一家生物制藥公司，成立于2015年，開發(fā)用于治療出血性疾病和其他疾病的基因治療，其療法基于下一代專有AAV載體平臺，其領(lǐng)先計劃是治療血友病B的基因療法。 2018年，F(xiàn)reeline完成B輪8800萬英鎊的融資，由Syncona Ltd牽頭（承諾投資8500萬英鎊），UCL技術(shù)基金承諾投資340萬英鎊。

（3） Bayer/Ultragenyx公司的DTX201療法

2018年8月，Ultragenyx宣布與拜耳合作開發(fā)用于治療A型血友病的基因療法BAY2599023 (DTX201)。DTX201使用REGENXBIO專有的NAV AAVhu37載體，向肝細胞傳遞凝血因子VIII基因，促進其持續(xù)表達，以潛在地克服A型血友病患者的缺陷。該基因療法來自最初由Dimension Therapeutics研發(fā)，并且通過與于2014年拜耳推出最高達2.52億美元的合作進行開發(fā)和商業(yè)化。2017年10月，Ultragenyx宣布以1.51億美元收購Dimension。

（4） Spark公司的SPK-8011療法

SPK-8011是Spark Therapeutics公司開發(fā)的一種治療A型血友病的試驗性基因療法。SPK-8011療法借助AAV-Spark200病毒載體，攜帶人凝血因子VIII基因，通過靜脈注射，在患者肝臟產(chǎn)生凝血因子VIII。

在I/II期開放標簽非隨機臨床試驗(NCT03003533)中，12名凝血因子VIII活性水平低于正常水平的2%的A型血友病患者單次輸注三劑SPK-8011（2名患者接受了低劑量的SPK-8011, 3名患者接受了中劑量，7名接受了高劑量），隨訪52周，以研究凝血因子VIII活性水平變化，并記錄任何不良事件。

46周時，所有三種劑量的治療均減少了94%的出血和95%的凝血因子VIII輸注。5名接受高劑量SPK-8011治療的患者顯示出顯著的凝血因子VIII活性，出血減少100%，所需凝血因子VIII注射減少99%。高劑量組的兩位患者凝血因子VIII水平降到5%以下，可能是因為他們體內(nèi)對病毒的免疫反應導致。其中一名患者由于凝血因子VIII活性降低而需要住院，這被列為嚴重不良事件。

Spark Therapeutics正在邀請A型血友病患者參加一項多中心觀察性臨床研究(NCT03432520)，其中約100名患者接受了單劑量SPK-8011，將接受長達5年的隨訪。這項旨在評估SPK-8011對A型血友病患者的長期安全性和有效性的研究始于2018年8月，計劃于2022年12月完成。

（5） Spark公司的SPK-8016療法

SPK-8016是由Spark Therapeutics公司開發(fā)的用于治療產(chǎn)生凝血因子VIII抗體的A型血友病患者的試驗性基因療法。近30%的A型血友病患者在接受血漿來源的或重組的凝血因子VIII注射后會產(chǎn)生抑制性抗體，從而導致治療無效。

SPK-8016同樣借助人工構(gòu)建的AAV載體，在體內(nèi)表達可抑制凝血因子VIII抑制性抗體的蛋白，從而有望中和抑制性抗體、提高患者體內(nèi)的凝血因子VIII水平或活性，恢復正常的凝血途徑。

目前，Spark Therapeutics正在招募30名重度A型血友病患者（血液中含有或不含有VIII因子抑制劑的患者）進行I/II期、多中心、開放標簽和非隨機兩部分臨床試驗(NCT03734588)。

第一部分將評估SPK-8016治療方案在血液中無可測量凝血因子VIII抑制性抗體的患者中的安全性、有效性和耐受性。第一部分的數(shù)據(jù)將有助于確定第二部分試驗的最佳劑量和研究設(shè)計。第二部分中，SPK-8016將在血液中含有凝血因子VIII抑制性抗體的患者中進行測試。

治療后，患者將被隨訪52周，評估治療相關(guān)副作用、肝功能、自發(fā)和創(chuàng)傷性出血事件的數(shù)目、需要注射凝血因子VIII的數(shù)量、峰值和穩(wěn)態(tài)凝血因子VIII的活性水平等。這項研究正在美國的密西西比高等醫(yī)學中心、費城兒童醫(yī)院和弗吉尼亞聯(lián)邦大學醫(yī)學院進行。

（6） Pfizer/Sangamo公司的SB-525療法

SB-525（PF 07055480）是一款基于重組AAV2/6載體的基因療法，由Sangamo與Pfizer共同開發(fā)。它的設(shè)計對肝臟特異性啟動子、編碼因子VIII的轉(zhuǎn)基因，以及polyA和病毒載體序列都作出了改進，不但能夠優(yōu)化載體生產(chǎn)的效率，而且提高肝臟特異性因子VIII蛋白的表達。

2019年公布的數(shù)據(jù)顯示，SB-525能夠針對A型血友病患者快速起效。最初給予最高劑量SB-525的兩名患者分別接受了19周和24周隨訪，患者凝血因子VIII的活性維持在正常水平。與此同時，兩名新入組的患者的人凝血因子VIII水平也有所上升，其中一名患者在接受治療7周后超過了正常水平，另一名患者也已經(jīng)緩解到了輕度血友病的程度。

Sangamo在與Pfizer的合作中已經(jīng)收到了針對SB-525的7000萬美元預付款，此外還可能獲得高達3億美元的里程碑式付款，用于SB-525的開發(fā)和商業(yè)化。除此之外，該公司還將獲得1.75億美元的其他A型血友病相關(guān)產(chǎn)品的資金。

目前，Sangamo公司已經(jīng)完成了SB-525向Pfizer的技術(shù)轉(zhuǎn)移，后者接手下一階段的研究工作。自2019年12月，Pfizer開始了為期6個月的III期臨床試驗（NCT03587116），從那時起，Pfizer需要消耗相當一段時間才能完成III期臨床試驗的注冊研究。該試驗目前正在全球65個地點招募約125名患者，預計將于2021年結(jié)束。

（7） BioMarin公司的BMN 270療法

        Roctavian (valoctocogene roxaparvovec)是由BioMarin制藥公司開發(fā)的一種用于治療嚴重血血病A的單劑量靜脈注射的尚在研究階段的基因療法。這種療法之前被命名為Valrox(在2020年5月宣布了更名)，之前被稱為BMN 270。FDA預計將在2020年8月21日或之前決定是否批準Roctavian。

BMN270療法是一種基于AAV2/5的基因治療療法，在肝臟特異性啟動子的控制下，BMN270攜帶一個健康的凝血因子VIII基因拷貝。由于肝臟特異性啟動子的存在，凝血因子VIII蛋白只能在肝細胞中產(chǎn)生。然后它被分泌到血液中。

針對BMN270，BioMarin公司近日更新發(fā)布臨床I/II期試驗的四年追蹤數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示該藥物在治療開始四年后仍繼續(xù)安全、有效地預防出血。此次披露的研究結(jié)果已提交給于6月14日至19日舉行World Federation of Hemophilia (WFH) Virtual Summit會議。

正在進行的I/II期臨床試驗(NCT02576795)正在評估四種不同劑量的BMN 270對15名患有嚴重A型血友病的成年男性5年內(nèi)的安全性和有效性。

此前披露的三年數(shù)據(jù)顯示，極低劑量組（AAV使用量：6*10^¹²和2*10^¹³vg/kg體重）的兩位受試成年男性患者治療三年后仍然有低水平的VIII因子，并仍在持續(xù)監(jiān)測中。相比之下，其余受試的13位成年男性患者（6位給予4*10^¹³ vg/kg劑量，7名給予6*10^¹³ vg/kg劑量）顯示凝血因子VIII的水平有臨床意義的升高，平均年化出血率(ABR)顯著下降，同時并不需要進行凝血因子VIII的輔助預防性治療。

此次發(fā)布的數(shù)據(jù)包括6*10^¹³ vg/kg劑量組（高劑量組）的4年臨床數(shù)據(jù)更新和4*10^¹³vg/kg劑量組（低劑量組）的3年臨床數(shù)據(jù)更新。結(jié)果顯示，所有受試患者均繼續(xù)不需要接受凝血因子VIII的預防性治療，他們的平均ABR仍維持在較低水平（高劑量組為1.3，低劑量組為0.5，明顯低于治療前的比率）。

在過去一年中，接受高劑量治療的6名男子(86%)和接受低劑量治療的5名男子(83%)均未發(fā)生出血事件。受試者的凝血因子VIII活性水平隨年齡成比例下降，但仍繼續(xù)處于治療范圍內(nèi)。

BMN 270基因療法目前正在接受美國FDA的優(yōu)先審查，并接受歐洲藥物管理局(EMA)的加速評估，以快速推進該藥物的臨床使用。如果獲得批準，它將以Roctavian的品牌名稱上市。

針對A型血友病，全球還有大量研發(fā)中的療法尚未進入臨床階段或準備進入臨床階段，借助腺相關(guān)病毒載體在肝臟表達凝血因子VIII的療法還將繼續(xù)在基因治療領(lǐng)域掀起熱潮，九游會j9期待此類療法早日上市，讓患者一針痊愈，讓基因治療造福人類。