2020年6月8日，Sarepta Therapeutics公司公布新的積累中的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，表征該公司的實(shí)驗(yàn)性基因療法SRP-9003對(duì)潛在致命遺傳病--肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良（Limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) ）的治療效果。

LGMD是一種常見(jiàn)肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，該疾病帶來(lái)的是肩膀和上臂肌肉以及中央臀部肌肉的肌營(yíng)養(yǎng)不良。LGMD可以出現(xiàn)在兒童早期和中年晚期，通常進(jìn)展非常緩慢。與LGMD相關(guān)的肌肉退化會(huì)導(dǎo)致?lián)u晃步態(tài)和難以到達(dá)頭頂，晚期心臟和呼吸肌也可能受到影響，是一種致命性疾病。

Sarepta的最新數(shù)據(jù)來(lái)自正在進(jìn)行早期研究的六位患者，該實(shí)驗(yàn)用以確定進(jìn)一步測(cè)試的最佳劑量。目前尚不清楚這種名為SRP-9003的治療是否會(huì)逆轉(zhuǎn)LGMD的進(jìn)程，以及如果有效、效果會(huì)持續(xù)多久。盡管如此，現(xiàn)存數(shù)據(jù)顯示，六位患者都產(chǎn)生了對(duì)治療疾病有意義的關(guān)鍵蛋白，且Sarepta分析認(rèn)為更高劑量情況下的藥效更為顯著。此外，三位接受至少一年跟蹤隨訪的患者表示其運(yùn)動(dòng)功能得到改善，每個(gè)人都能站起來(lái)、走路、跑步和爬樓梯，且速度都比研究開(kāi)始時(shí)快，這對(duì)于一種以漸進(jìn)式肌肉弱化為特征的疾病來(lái)說(shuō)是一個(gè)顯著的好處。

與此同時(shí)，針對(duì)上述療法，Sarepta只觀察到兩種嚴(yán)重的副作用：一種是先前披露的、最初接受治療的三名患者中的一名出現(xiàn)肝酶升高；另一種是最近接受治療的患者出現(xiàn)惡心和嘔吐，需要住院治療。幾天后，兩人都恢復(fù)了健康。

Sarepta首席執(zhí)行官Doug Ingram說(shuō)，此次新發(fā)布的試驗(yàn)結(jié)果有多種意義。針對(duì)不同的基因亞型的LGMD，Sarepta正在開(kāi)發(fā)六種不同的基因治療方案，每一種療法都有一些與SRP-9003有相同的成分，其中包括用于基因治療的病毒載體。Sarepta正在使用同樣高劑量的病毒載體來(lái)測(cè)試LGMD和各種DMD疾。舜畏⒉嫉慕峁淥蛑瘟屏品ǖ於嘶。

根據(jù)Sarepta的估計(jì)，全球有20萬(wàn)至30萬(wàn)人患有肢帶性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Limb-girdle muscular dystrophy (LGMD)。臨床上，這種疾病會(huì)導(dǎo)致肌肉功能的逐步喪失，也通常會(huì)因心臟或肺部肌肉問(wèn)題早逝。Sarepta的6種基因療法旨在治療大多數(shù)MD患者，約占80%至90%的病例。

SRP-9003（原MYO-101和scAAVrh74.MHCK7.hSGCB）是治療肢體束帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良(LGMD) 2E型的候選基因治療療法。2E型LGMD（LGMD2E）是一種由SGCB基因突變引起的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，SGCB基因的作用是生成β-sarcoglycan蛋白，β-sarcoglycan是一種更大的蛋白質(zhì)sarcoglycan protein complex的一部分，這種蛋白質(zhì)對(duì)肌肉組織的健康至關(guān)重要，因而LGMD患者的肌組織缺乏β-sarcoglycan。SRP-9003借助scAAVrh74和MHCK7啟動(dòng)子，向骨骼、心臟和橫膈膜肌肉傳遞人類(lèi)SGCB基因的功能性副本，來(lái)恢復(fù)肌肉組織中的β-sarcoglycan水平。

SRP-9003于2018年4月獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的孤兒藥指定。SRP-9003開(kāi)發(fā)項(xiàng)目也被FDA授予罕見(jiàn)小兒疾病的稱(chēng)號(hào)，這使得該療法有資格獲得優(yōu)先審查，可能會(huì)加速批準(zhǔn)。

SRP-9003療法協(xié)助身體產(chǎn)生患者缺乏的蛋白質(zhì)，在SRP-9003的例子中，是β-肌多糖。根據(jù)Ingram的說(shuō)法，讓患者表達(dá)20%正常水平的蛋白即可能對(duì)患者的功能有改進(jìn)，并將改變他們的疾病進(jìn)程和醫(yī)療發(fā)展。2019年Sarepta的報(bào)告表示，初期治療兩個(gè)月后，三名服用小劑量SRP-9003的患者平均有51%的肌肉纖維表達(dá)β-SG，產(chǎn)生的蛋白水平平均為正常水平的36%。

Sarepta現(xiàn)在報(bào)告的結(jié)果對(duì)三名高劑量受試患者而言有更好的結(jié)果。治療兩個(gè)月后，患者生成平均72%的肌肉纖維，蛋白表達(dá)恢復(fù)到62%。低劑量和高劑量的患者肌酸激酶（肌肉損傷的生物標(biāo)志物）水平下降了大約90%。

同時(shí)，Sarepta同步報(bào)道了一個(gè)新的嚴(yán)重副作用患者，該受試患者治療后因嘔吐而發(fā)生脫水，然而這種癥狀在接受靜脈輸液和抗惡心藥物治療后就消失了。Doug Ingram表示該患者先前即患有腸胃問(wèn)題，其他受試患者的副作用有輕度或中度。此外，由于Sarepta改變了其研究方案以延長(zhǎng)類(lèi)固醇的使用，Sarepta并沒(méi)有看到之前觀察到的肝酶激增副作用（一種常見(jiàn)的基因治療副作用）。

關(guān)于未來(lái)的試驗(yàn)，Doug Ingram表示，Sarepta可能選擇高劑量繼續(xù)推進(jìn)試驗(yàn)，并計(jì)劃在FDA指導(dǎo)和幫助下開(kāi)展關(guān)于注冊(cè)的研究工作。目前，針對(duì)LGMD的治療手段單一，唯一的藥物只是緩解癥狀，并非改變疾病進(jìn)程。未來(lái)，在SRP-9003的經(jīng)驗(yàn)下，Sarepta將開(kāi)發(fā)更多基因療法，治療嚴(yán)重遺傳性疾。嚀迨匝榧蘋(píng)諉髂瓿醴⒉。

Sarepta Therapeutics創(chuàng)立于1980年，前稱(chēng)AVI BioPharma，于2012年7月改為現(xiàn)用名，總部位于美國(guó)馬薩諸塞州Cambridge，全職雇員255人，是一家醫(yī)學(xué)研究和藥物開(kāi)發(fā)公司，致力于發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)基于RNA的療法、基因療法和其他遺傳醫(yī)學(xué)方法，用于治療罕見(jiàn)的神經(jīng)肌肉疾病。

2019年12月24日，Roche以11.5億美元收購(gòu)Sarepta正在研發(fā)的一款新藥在美國(guó)以外的獨(dú)家經(jīng)銷(xiāo)權(quán)，針對(duì)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良。目前，公司旗下研發(fā)管線多達(dá)40+條，涉及基因治療、RNA技術(shù)和基因編輯，僅基因治療管線即有27條。