近年來，針對(duì)血友病的基因和細(xì)胞治療試驗(yàn)性療法不斷涌現(xiàn)，以BioMarin、UniQure、Sangamo為代表的大型基因治療藥物開發(fā)企業(yè)不斷推出新的治療思路，其最終目的無一不是徹底根治和解決各種類型的血友。岣呋頰呱嬤柿，降低社會(huì)負(fù)擔(dān)。然而這些療法的療效如何？血友病是否有望短期內(nèi)被攻克？該領(lǐng)域的未來發(fā)展走勢(shì)如何？

 

為了了解血友病的基因治療如何發(fā)展，九游會(huì)j9首先需要深入了解血友病的背景知識(shí)。因而，九游會(huì)j9生物 OBiO GeneTherapy公眾號(hào)將從本篇文章起發(fā)布一系列血友病相關(guān)介紹。九游會(huì)j9將從血友病的背景介紹、血友病的治療手段、血友病的基因細(xì)胞治療等角度出發(fā)，與業(yè)界同行共同了解和關(guān)注血友。平眉膊〉鬧瘟品⒄。

小編水平有限，如有偏差敬請(qǐng)諒解。本期將重點(diǎn)解讀血友病及其分型以及背后的醫(yī)療大市場(chǎng)格局。

 

血友病為一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，通常遺傳自父母?；加羞z傳性血友病的人幾乎沒有凝血因子，而凝血因子則是促進(jìn)凝血必需的蛋白，因而患者凝血時(shí)間延長(zhǎng)，終身具有輕微創(chuàng)傷后出血傾向，重癥患者沒有明顯外傷也可發(fā)生“自發(fā)性”出血，危及生命。除先天遺傳外，血友病也可以后天獲得，這種后天獲得的血友病通常是由于自身產(chǎn)生的抗凝血因子抗體，攻擊血液中的凝血因子，導(dǎo)致凝血因子大量丟失。

 

從發(fā)病概率上，血友病是一種罕見疾。2018年5月11日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，血友病被收錄其中。根據(jù)我國(guó)1986至1989年期間在全國(guó)24個(gè)省的37個(gè)地區(qū)進(jìn)行的調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)血友病的患病率為2.73/100000人口。

 

血友病的發(fā)病率沒有種族或地區(qū)差異，然而卻有明顯的性別差異，在男性人群中，A型血友病的發(fā)病率約為1/4000-1/5000；B型血友病的發(fā)病率約為1/20000-1/25000；C型血友病異：奔，在美國(guó)的發(fā)病率約1/100000人口。女性血友病患者極其罕見，主要作為攜帶者存在。但是，對(duì)于獲得型血友。春筇旆⑸哪蜃尤筆，非遺傳性血友。，男性/女性的發(fā)病率無明顯差異，發(fā)病率約為每百萬人中1-3人患病。

從患病人群總數(shù)計(jì)算，美國(guó)每年大約有400名嬰兒出生時(shí)就患有某種血友。攔加2萬人患血友。渲寫蠖嗍頰卟∏檠現(xiàn)兀歡泄疾∪聳10萬人。2019年，麥克馬斯特大學(xué)教授、Hamilton-niagara血友病項(xiàng)目主任Alfonso Iorio博士根據(jù)法國(guó)、美國(guó)和英國(guó)等國(guó)家的數(shù)據(jù)分析，全球有超過112.5萬名男性患有血友。渲41.8萬人患有重度血友病。無論從患者數(shù)量還是嚴(yán)重程度，該疾病的現(xiàn)狀已經(jīng)造成了全球性醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

血友病的直接病因即各種原因?qū)е碌哪蜃尤狈?。在血液中存在幾種不同類型的凝血因子，因而不同凝血因子的缺乏即組成了不同血友病分類： 

(1) A型血友病

這是一種由凝血因子VIII缺乏導(dǎo)致的血友病類型，是臨床上最常見的血友。頰佳巡∪聳80%-85%，而大約三分之一的A型血友病病例是自發(fā)基因突變導(dǎo)致的。凝血因子VIII也稱為anti-hemoplytic factor/antihemophilic factor (AHF)或globulin (AHG)/antihemophilic factor A，產(chǎn)生于血管內(nèi)皮細(xì)胞。

A型血友病是一種遺傳性疾。閻±性加腥種皇怯勺苑⒌幕蟯槐湟鸕，超過一半的A型血友病患者病情嚴(yán)重。A型血友病的遺傳信息由X染色體攜帶，以X連鎖的隱性方式遺傳疾病。因此，女性必須遺傳兩條攜帶血友病突變基因的X染色體才會(huì)患病，而男性只要攜帶一條有問題的X染色體即患病。

根據(jù)血液中凝血因子VIII的比例，A型血友病有三個(gè)階段:輕度、中度和重度。輕度A型血友病患者一般只在嚴(yán)重受傷、創(chuàng)傷或手術(shù)后出血，且該疾病是在上述情況之一后、由于長(zhǎng)期出血而被診斷出來的；中度血友病患者在不太嚴(yán)重的損傷后更容易出血，甚至是自發(fā)出血，在嚴(yán)重的情況下，關(guān)節(jié)和肌肉可能會(huì)自發(fā)出血。

 

(2) B型血友病

B型血友病是一種缺乏凝血因子IX導(dǎo)致的血友。頰佳巡∪聳15%左右。凝血因子IX也被稱為Christmas factor / plasma thromboplastin component (PTC) / antihemophilic factor B，在肝臟產(chǎn)生。

像A型血友病一樣，B型血友病也是遺傳的疾。種壞牟±梢雜勺苑⒌幕蟯槐湟，這種類型的血友病罕見程度是A型血友病的四倍。

B型血友病也攜帶在X染色體上，以一種X連鎖隱性的方式，這意味著女性必須遺傳兩條攜帶血友病突變基因的X染色體才會(huì)發(fā)。諛行災(zāi)兄灰糯醋閱蓋椎男巡⊥槐浠虻腦染色體即可發(fā)病。對(duì)于B型血友。畛＜鬧瘟品椒ㄊ薔猜鱟⑸澠ㄋ躋蜃覫X，嚴(yán)重的B型血友病患者也將進(jìn)行預(yù)防治療，以維持凝血因子IX。

 

(3) C型血友病

C型血友病是一種罕見的缺乏凝血因子XI血友。殖譜鱎osenthal綜合征，最早發(fā)現(xiàn)于1953年發(fā)現(xiàn)的，患者在拔牙后出現(xiàn)嚴(yán)重出血。凝血因子XI也被稱為plasma thromboplastin antecedent (PTA) / antihemophilic factor C，產(chǎn)生于肝臟。在一般人群中，C型血友病的發(fā)病率估計(jì)為10萬分之一。但在以色列，高達(dá)8%的德系猶太人由于近族結(jié)婚而缺乏十一因子。

C型血友病所攜帶的突變凝血因子XI是一種常染色體隱性遺傳模式，這意味著父母雙方都必須攜帶該基因才能將其遺傳給子女。與血友病A和B不同，男性和女性受到的影響是平等的。凝血因子XI在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起重要作用，它能夠?qū)е履?，產(chǎn)生更多的凝血酶，捕獲血小板并幫助固定凝塊。

與血友病A和B不同，C型血友病的癥狀水平與血液中的凝血因子XI水平無關(guān)。凝血因子XI低水平的人比高水平的人出血可能更少。臨床上，患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)流鼻血或軟組織出血，以及拔牙后出血，許多婦女可能直到月經(jīng)過多或產(chǎn)后出血時(shí)才知道自己缺乏凝血因子XI，同時(shí)關(guān)節(jié)和肌肉出血并不常見。目前，醫(yī)生通常用新鮮的冷凍血漿來治療C型血友病，但由于凝血因子XI在治療中不集中，可能需要大量使用，這可能會(huì)導(dǎo)致血凝，因而該治療手段必須謹(jǐn)慎進(jìn)行。

 

(4) 獲得性血友病

獲得性血友。春筇煨閱蜃尤狽Γ┦且恢腫隕礱庖咝約膊。誥笫±杏肽炅浠蚍置溆泄兀美嘌巡⊥ü實(shí)鋇鬧瘟，病情往往會(huì)得到緩解。

在獲得性血友病中，免疫系統(tǒng)將稱為凝血因子VIII的凝血蛋白誤認(rèn)為是外來的，并開始產(chǎn)生對(duì)抗它的抗體。因此，凝血因子VIII的活性被抑制，導(dǎo)致出血過多。與先天性血友病不同，獲得性血友病對(duì)男性和女性的影響是一樣的，這種情況可能在任何年齡出現(xiàn)，但通常影響更年長(zhǎng)的人。

 

(5) 血管性血友病

血管性血友病(VWD)是一種遺傳性出血疾。莨蘭品⒉÷試諉100萬人23至110人之間。VWD是由VWF基因突變引起的，該基因負(fù)責(zé)建立血管性血友病因子(VWF)的指令，而VWF在血液凝固過程中起著至關(guān)重要的作用，其關(guān)鍵作用包括穩(wěn)定凝血因子VIII和幫助血小板與受傷的血管內(nèi)部結(jié)合，從而有助于血液凝塊的形成以止血。

VWD對(duì)男性和女性的影響相同，但由于月經(jīng)和分娩時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)，VWD對(duì)女性的影響可能更大。

 

 

近年來，由于基因治療和蛋白質(zhì)工程的進(jìn)步，以及靶向陰性凝血調(diào)節(jié)劑的新策略涌現(xiàn)，血友病的藥物市場(chǎng)正在發(fā)生重大變化。

凝血因子替代治療是挽救血友病患者生命的一種關(guān)鍵治療方法，患者通常需要輸注來自健康人群血漿的凝血因子，然而異體輸注帶來的免疫問題和凝血因子半衰期等問題導(dǎo)致該療法并未能完全滿足醫(yī)療需求。2017年11月在美國(guó)推出的emicizumab（Hemlibra；Roche/Chugai）是近20年來針對(duì)血友病A抑制劑患者的第一個(gè)新藥。Emicizumab是一種能夠與FIXa和FX結(jié)合的雙特異性抗體，用以模擬因子FVIII，是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的皮下注射血友病治療藥物，也是第一個(gè)治療血友病的非凝血因子藥物。

 

根據(jù)Emicizumab的銷售數(shù)據(jù)，其2017年銷售業(yè)績(jī)并不突出，但根據(jù)預(yù)測(cè)到2027年該療法將達(dá)到27億美元的市場(chǎng)份額。根據(jù)《Nature Reviews Drug Discovery》2018年的預(yù)計(jì)（The haemophilia drug market, Kerri Brown and Graeme Green, 2018），血友病市場(chǎng)將大幅上漲，到2027年達(dá)到100億美元，基因治療的份額達(dá)到12億美元。

雖然非因子療法將會(huì)占據(jù)更多的市場(chǎng)份額，但替代療法仍然是主要的治療選擇。非因子制劑可引起免疫反應(yīng)，因此在大量出血或外科手術(shù)中仍可能需要替代因子。鑒于這些原因以及醫(yī)生和患者對(duì)因子替代療法的熟悉程度和滿意度，因子替代療法在未來10年依舊占據(jù)血友病治療的大部分市。抑埔┚尥吠平幕蛑瘟埔不嵩諼蠢湊季葜匾奈恢。