BioMarin公司近日更新發(fā)布旗下針對(duì)A型血友病的基因治療療法valoctocogene roxaparvovec（BMN 270）臨床I/II期試驗(yàn)的四年追蹤數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示該藥物在治療開始四年后仍繼續(xù)安全、有效地預(yù)防出血。此次披露的研究結(jié)果已提交給將于6月14日至19日舉行World Federation of Hemophilia (WFH) Virtual Summit會(huì)議。

BioMarin的此項(xiàng)基因治療療法使用人為改造的5型腺相關(guān)病毒(AAV5)，通過患者血液直接注射，在患者體內(nèi)表達(dá)凝血因子VIII的部分功能序列（hFVIII-SQ基因）,為A型血友病患者提供凝血因子VIII。

該臨床試驗(yàn)的首席研究員、Barts and the London School of Medicine and Dentistry大學(xué)教授John Pasi博士表示，此次得到的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)標(biāo)志著成功開發(fā)首個(gè)治療A型血友病的基因療法邁出重要一步。逐年累積的臨床數(shù)據(jù)都增加了人們對(duì)該療法安全性和有效性的認(rèn)識(shí)，并為基因治療(尤其是針對(duì)A型血友病)提供了越來越多的科學(xué)數(shù)據(jù)。

正在進(jìn)行的I/II期臨床試驗(yàn)(NCT02576795)正在評(píng)估四種不同劑量的BMN 270對(duì)15名患有嚴(yán)重A型血友病的成年男性5年內(nèi)的安全性和有效性。
 

此前披露的三年數(shù)據(jù)顯示，極低劑量組（AAV使用量：6*10^¹²和2*10^¹³ vg/kg體重）的兩位受試成年男性患者治療三年后仍然有低水平的VIII因子，并仍在持續(xù)監(jiān)測(cè)中。相比之下，其余受試的13位成年男性患者（6位給予4*10^¹³ vg/kg劑量，7名給予6*10^¹³ vg/kg劑量）顯示凝血因子VIII的水平有臨床意義的升高，平均年化出血率(ABR)顯著下降，同時(shí)并不需要進(jìn)行凝血因子VIII的輔助預(yù)防性治療。

此次發(fā)布的數(shù)據(jù)包括6*10^¹³  vg/kg劑量組（高劑量組）的4年臨床數(shù)據(jù)更新和4*10^¹³  vg/kg劑量組（低劑量組）的3年臨床數(shù)據(jù)更新。結(jié)果顯示，所有受試患者均繼續(xù)不需要接受凝血因子VIII的預(yù)防性治療，他們的平均ABR仍維持在較低水平（高劑量組為1.3，低劑量組為0.5，明顯低于治療前的比率）。

在過去一年中，接受高劑量治療的6名男子(86%)和接受低劑量治療的5名男子(83%)均未發(fā)生出血事件。受試者的凝血因子VIII活性水平隨年齡成比例下降，但仍繼續(xù)處于治療范圍內(nèi)。

該療法的安全性與之前報(bào)道的一致，沒有新的不良事件發(fā)生，也沒有受試從研究中退出。沒有一名參與者出現(xiàn)因子VIII抑制劑或血栓事件。根據(jù)之前的數(shù)據(jù)，該療法最常見的治療相關(guān)不良事件常發(fā)生在治療后早期，包括短暫的輸液相關(guān)反應(yīng)，以及短暫的、無癥狀的、輕度到中度的某些肝蛋白水平的升高。

BMN 270基因療法目前正在接受美國FDA的優(yōu)先審查，并接受歐洲藥物管理局(EMA)的加速評(píng)估，以快速推進(jìn)該藥物的臨床使用。如果獲得批準(zhǔn)，它將以Roctavian的品牌名稱上市。

BMN 270療法曾獲得FDA的突破性治療指定，以及EMA的優(yōu)先藥物(PRIME)指定。它還被兩個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)授予孤兒藥指定。BioMarin對(duì)于BMN 270在美國和歐盟的申請(qǐng)都是基于I/II期臨床試驗(yàn)三年數(shù)據(jù)和正在進(jìn)行的臨床III期GENEr8-1試驗(yàn)(NCT03370913)。BioMarin預(yù)計(jì)將在2021年第一季度公布GENEr8-1試驗(yàn)的一年數(shù)據(jù)。

針對(duì)該基因治療的PDUFA的日期已經(jīng)確定為2020年8月21日（即在此時(shí)間前FDA必須對(duì)報(bào)批藥物給與生物制劑許可證申請(qǐng)的審評(píng)意見）；在歐洲，BioMarin預(yù)計(jì)到今年年底或2021年初或得到人類藥物使用委員會(huì)(CHMP)的評(píng)審意見，CHMP是EMA的一個(gè)分支機(jī)構(gòu)。對(duì)此，BioMarin全球研發(fā)總裁Hank Fuchs 博士表示，BioMarin很自豪能夠提高了社會(huì)對(duì)于基因治療改變生命的認(rèn)識(shí)，在開展臨床試驗(yàn)后的短短四年內(nèi)，BioMarin即開始提交全球范圍的基因治療藥物上市申請(qǐng)，并將繼續(xù)推進(jìn)治療A型血友病的基因療法，搜集更多數(shù)據(jù)以改善血友病患者生活質(zhì)量。

BioMarin近期獲得了EMA針對(duì)其基因治療產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量體系的cGMP認(rèn)證，愛爾蘭衛(wèi)生產(chǎn)品監(jiān)管局(HPRA)在今年第一季度代表EMA進(jìn)行了預(yù)批準(zhǔn)檢查，并在第二季度頒發(fā)了cGMP認(rèn)證。FDA對(duì)該工廠的檢查預(yù)計(jì)將在第二季度完成，這將使該工廠在美國獲得與8月21日PDUFA日期一致的潛在許可。

血友病為一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，其共同的特征是活性凝血活酶生成障礙，凝血時(shí)間延長，終身具有輕微創(chuàng)傷后出血傾向，重癥患者沒有明顯外傷也可發(fā)生“自發(fā)性”出血，危及生命。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，血友病被收錄其中。

市場(chǎng)分析數(shù)據(jù)表明，到2026年，整個(gè)血友病醫(yī)療的市場(chǎng)價(jià)值預(yù)計(jì)將達(dá)到168.4億美元，同時(shí)，A型血友病占血友病病例的80%，嚴(yán)重的A型血友病患者約占所有A型血友病患者的45%，因此，治療嚴(yán)重A型血友病的療法將有廣闊的市場(chǎng)空間。

根據(jù)目前的規(guī)則，嚴(yán)重A型血友病是指患者的凝血因子水平<1%，這些患者在很多情況下會(huì)無緣無故地自發(fā)流血，危及生命?，F(xiàn)存治療血友病的方法即預(yù)防性補(bǔ)充凝血因子VIII，從而通過輸液的方式幫助患者凝血功能恢復(fù)，然而不幸的是，嚴(yán)重A型血友病患者對(duì)這些治療沒有響應(yīng)，且持續(xù)發(fā)生出血事件。

BioMarin是一家全球性的生物技術(shù)公司，致力于為患有嚴(yán)重且危及生命的罕見和超罕見基因疾病的患者開發(fā)創(chuàng)新療法并將其商業(yè)化，該公司的產(chǎn)品管線涵蓋六個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品和多個(gè)臨床和臨床前候選產(chǎn)品。