近日，Seelos Therapeutics公司宣布，該公司將比預(yù)期更早地開始一項名為SLS-004的帕金森病候選基因治療臨床前研究。

帕金森。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見的退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾。夏耆碩嗉，平均發(fā)病年齡為60歲左右。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine, DA）能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元下游的紋狀體DA含量顯著性減少而致病。首發(fā)癥狀通常是一側(cè)肢體的震顫或活動笨拙，進(jìn)而累及對側(cè)肢體。臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)障礙。

目前，針對帕金森病的發(fā)病機(jī)制研究聚焦于α-突觸核蛋白（α-synuclein, α-syn）。α-syn是在大腦中廣泛表達(dá)的一種突觸前蛋白，生理狀態(tài)下呈可溶的蛋白單體形式，當(dāng)其聚集成不溶的纖維樣寡聚體，則具有致病性，可引起神經(jīng)元細(xì)胞死亡。伴隨黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元減少，帕金森患者殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體，即路易小體（Lewy body），而纖維樣的α-突觸核蛋白是路易小體的主要成分。因而開發(fā)針對α-syn的藥物是潛在的治療帕金森病的機(jī)會。

Seelos開發(fā)的SLS-004療法借助慢病毒載體，在腦中遞送DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A，來促進(jìn)α-synuclein基因的一個特定區(qū)域（SCNA）甲基化。隨著對SCNA的甲基化，α-synuclein基因的表達(dá)被調(diào)控。同時，這套甲基化系統(tǒng)基于CRISPR-dCas9基因編輯技術(shù)，以對SNCA基因活性進(jìn)行微調(diào)，降低α-synuclein的產(chǎn)生。

CRISPR-dCas9技術(shù)基于CRISPR-Cas9技術(shù)，能夠在gRNA的引導(dǎo)下對特定基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，實現(xiàn)基因上調(diào)或基因下調(diào)。

Seelos董事長兼首席執(zhí)行官Raj Mehra博士表示，人們對針對α-synuclein相關(guān)的靶點治療帕金森病的方法有很高的興趣，Seelos首個針對帕金森病的基因治療項目值得期待。

根據(jù)目前Seelos開展的早期臨床前研究，SLS-004對于體外培養(yǎng)多巴胺能神經(jīng)元（細(xì)胞來自帕金森氏癥患者捐獻(xiàn)的干細(xì)胞）有效，基因治療有效地改變了SCNA基因的活性，導(dǎo)致α-synuclein水平降低。同時，SLS-004也