近日，致力于用生物制劑、小分子和基因療法開發(fā)罕見病療法的生物技術(shù)公司Ultragenyx Pharmaceutical發(fā)布了旗下兩種實(shí)驗(yàn)性基因療法的最新臨床試驗(yàn)進(jìn)展，并繼續(xù)打造針對兩種罕見。↖a型糖原貯存。℅SDIa）及鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏（Ornithine Transcarbamylase (OTC) Deficiency）的一次性治療專營權(quán)。
 

5月15日，Ultragenyx公布了其正在接受評審的基因療法DTX401對Ia型糖原貯存。℅SDIa）患者影響的早期數(shù)據(jù)。GSDIa是最嚴(yán)重的遺傳性糖原貯存疾。怯蒅6Pase-α酶的基因缺陷導(dǎo)致該酶表達(dá)的異常，從而導(dǎo)致患者無法調(diào)節(jié)血糖(葡萄糖)。GSDIa患者的低血糖可危及生命，而某些器官和組織中復(fù)雜糖原的積累可損害這些組織的正常功能，如果長期不治療，患者可能會發(fā)展為嚴(yán)重的乳酸酸中毒，進(jìn)展為腎功能衰竭，并有可能在嬰兒期或兒童期死亡。全球估計(jì)有6000名患者受到GSDIa的影響，但遺憾的是目前還沒有經(jīng)過批準(zhǔn)的藥物可以用于其治療。
 

DTX401是Ultragenyx開發(fā)的試驗(yàn)性AAV8基因療法，旨在提供穩(wěn)定表達(dá)和有活性的G6Pase-α。在臨床前試驗(yàn)中，DTX401作為一個單一靜脈注射的基因療法，已被證明可以修復(fù)G6Pase-α的活動,減少肝糖原的水平。DTX401被FDA和EMA授予孤兒藥認(rèn)定，在美國還被授予再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)治療療法(RMAT)指定和快速通道指定。
 

在此次公布的DTX401開放標(biāo)簽I/II期臨床試驗(yàn)中，9名受試患者分成3組，每組包括3名患者。在第一個隊(duì)列中，患者接受了較小劑量的DTX401，第二隊(duì)列接受了較高劑量的DTX401，而第三隊(duì)列同樣接受了與二隊(duì)列一致的較高劑量DTX401，但同時進(jìn)行了其他條件調(diào)整，包括在控制禁食挑戰(zhàn)開始時接受較小劑量的玉米淀粉。1984年，生玉米淀粉被發(fā)現(xiàn)是維持適當(dāng)血糖濃度的最有效治療方法，因此玉米淀粉可以改善I型GSD患者的生活質(zhì)量，但根據(jù)NIH的研究，玉米淀粉的作用時間是有限的，故一次性基因療法備受矚目。
 

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與前兩組相比，I/II期第三隊(duì)列中的3名患者的玉米淀粉需求量下降更快，而且在所有組中，患者都表現(xiàn)出有意義的、持續(xù)的玉米淀粉需求量下降，低血糖的時間明顯增加。在第12周，第三隊(duì)列的患者平均每日玉米淀粉攝入量減少了57%，而第1和第2隊(duì)列患者的這一數(shù)字分別為38%和14%。在前兩隊(duì)列的6名患者中，有4人已經(jīng)停止了白天食用玉米淀粉，還有一名患者已經(jīng)完全停止食用玉米淀粉。這些數(shù)據(jù)都顯示了DTX401的有效性。據(jù)悉，Ultragenyx公司將在今年下半年報(bào)告DTX401的較長期數(shù)據(jù)，并將與FDA對DTX401的效果進(jìn)行討論，預(yù)計(jì)在2020年底前啟動后期研究。

5月13日，Ultragenyx還提供了另一種針對鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏（Ornithine Transcarbamylase (OTC) Deficiency）的實(shí)驗(yàn)性基因療法DTX301的最新試驗(yàn)進(jìn)展。

OTC缺乏癥是最常見的尿素循環(huán)障礙，是由負(fù)責(zé)氨解毒的鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶的遺傳缺陷引起的。OTC缺乏癥患者可在血液中積累過量的氨，從而可能導(dǎo)致急性和慢性神經(jīng)功能障礙和其他毒性。據(jù)估計(jì)，全世界有超過10,000人受到OTC缺乏癥的影響，其中約80%為晚發(fā)性。在該病的晚發(fā)形式中，氨氮升高可導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的醫(yī)療問題。新生兒發(fā)病疾病僅發(fā)生于男性，表現(xiàn)為嚴(yán)重疾。稍讜縉謁勞。目前臨床應(yīng)用的治療手段必須要求患者一生中每天多次服用，且不能消除代謝風(fēng)險(xiǎn)，而唯一的根治方法是肝移植。

Ultragenyx開發(fā)的DTX301是一種試驗(yàn)性的AAV 8型基因治療療法，在FDA和EMA都被列為孤兒藥開發(fā)。DTX301的治療原理在于單次靜脈滴注后為患者提供穩(wěn)定的OTC表達(dá)和活性。臨床前研究提示，DTX301的體內(nèi)使用可正?；蛑腥榍逅?一種氨代謝的標(biāo)記物)的水平。DTX301在美國和歐洲都被列為孤兒藥。

此次更新公布的數(shù)據(jù)來自多隊(duì)列I/II期DTX301試驗(yàn)。研究中的9名患者中有6名對DTX301基因治療有反應(yīng)(3名女性，3名男性)，包括第三隊(duì)列中的所有3名患者均報(bào)道陽性數(shù)據(jù)結(jié)果。之前公布的三名完全應(yīng)答者，已經(jīng)停用所有氨清除劑并放開飲食，正在進(jìn)行長期隨訪。

Ultragenyx基因治療開發(fā)部門的首席醫(yī)療官Eric Crombez博士認(rèn)為，DTX301的持久和有臨床意義的反應(yīng)令人鼓舞，那些停止了替代途徑藥物治療并放開飲食限制的患者在較長時間內(nèi)仍然表現(xiàn)良好。同時，數(shù)據(jù)提示第三隊(duì)列劑量為1x10^13 GC/kg用藥時，患者有更高的應(yīng)答率，該劑量已被選定用于III期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將于2021年上半年開始。

除了第三隊(duì)列實(shí)驗(yàn)外，第一隊(duì)列和第二隊(duì)列的長期數(shù)據(jù)顯示了DTX301的持續(xù)有效性。隊(duì)列1和2中的兩個完全應(yīng)答者(患者1和4)分別顯示持續(xù)的持久應(yīng)答，長達(dá)2年和1.5年。他們的尿素生成率保持在正常的100%以上。這兩名患者已經(jīng)停用替代途徑藥物和放開限制蛋白飲食超過一年，氨氮水平保持在正常范圍內(nèi)。來自早期患者組的第三位應(yīng)答者(患者6)繼續(xù)表現(xiàn)良好，目前正在逐漸減少用藥，并放開飲食，她的尿毒癥和氨的正?；玫骄S持。

Ultragenyx是一家生物制藥公司，致力于為患者帶來治療嚴(yán)重罕見和超罕見遺傳疾病的生物藥物、小分子藥物或基因治療新產(chǎn)品。該公司已建立了一個多元化的批準(zhǔn)療法和候選療法管線，由一支在罕見病治療的開發(fā)和商業(yè)化方面經(jīng)驗(yàn)豐富的管理團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)。

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