近期，全球制藥巨頭Pfizer在美國細胞和基因治療年會（ASGCT2020）報道了其針對DMD的基因治療療法臨床I-b期試驗最新數據，數據顯示其旗下實驗性基因療法PF-06939926可以促進一種更短但功能更強的肌營養(yǎng)不良蛋白（dystrophin）的持續(xù)產生，并改善患有杜氏肌營養(yǎng)不良癥(DMD)的男孩的運動能力。

 

Pfizer罕見疾病研究部門高級副總裁、首席科學官Seng Cheng 博士表示，基于來自Ib期的積極、安全臨床數據，他們相信PF-06939926可能是治療DMD的新希望。目前的結果繼續(xù)支持PF-06939926臨床III期試驗的啟動，III期試驗將評估PF-06939926的安全性和有效性。

關于該試驗的最新進展摘要刊登于ASGCT2020會議摘要中，他們的報告題目為：“Safety and Tolerability of PF-06939926 in Ambulatory Boys with Duchenne Muscular Dystrophy: A Phase 1b Multicenter, Open-Label, Dose Ascending Study.” (abstract No. 617).

 

杜氏肌營養(yǎng)不良癥(DMD)是30多種肌營養(yǎng)不良癥中最常見的一種。這是一種導致肌肉纖維逐漸退化的遺傳疾病。該病通常在男性發(fā)。ǚ⒉÷市∮1/3500），是由于DMD基因突變而導致的肌營養(yǎng)不良蛋白(dystrophin，是維持肌肉完整性的必要蛋白)的缺乏而引起的，對其的治療醫(yī)藥市場每年有大于30%的復合增長率快速發(fā)展，基因治療DMD是目前最有前景實現一次性根治疾病的療法。

 

2016年，輝瑞收購Bamboo Therapeutics，從而獲得DMD治療的上述基因療法，編號為PF-06939926。PF-06939926于2017年5月獲得美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）的孤兒藥認定，并獲得FDA罕見兒科疾病認定。

PF-06939926借助AAV9將微小的肌營養(yǎng)不良蛋白基因(DMD基因的一個較短但具有功能的副本)遞送給肌肉組織，在其中表達短的dystrophin蛋白，從而一次性減緩或阻止DMD患者的肌肉退化。
 

針對PF-06939926的Ib期臨床試驗是在美國開展的多中心試驗，用于評估15位患有DMD的男孩對該藥物的安全性、耐受性和初步有效性。目前，該試驗仍在招募年齡在4至12歲的受試患者。受試者按1*10^¹⁴vg/Kg體重（低劑量組）或3*10^¹⁴vg/Kg體重（高劑量組）一次性靜脈輸注PF-06939926，治療后隨訪5年。

該試驗的主要目標是評估PF-06939926的安全性和耐受性，次要目標包括評估肌肉活檢中微小肌營養(yǎng)不良蛋白的水平和定位。此外，評價運動功能的NorthStar Ambulatory Assessment (NSAA)等級量表情況的變化，以及肌肉脂肪分數（DMD嚴重程度的標志）的變化亦是該試驗的檢驗目標。

 

PF-06939926臨床試驗數據要點:
 

● 據前六組受試者的數據顯示，PF-06939926具有可控的安全性，并成功促進了肌肉組織中微量肌營養(yǎng)不良蛋白的生成。此外，低劑量組、隨訪至少一年的男孩在運動功能方面有輕微改善。

● 新公布的臨床試驗結果包括另外三名受試者一年的研究結果，共9名男孩(平均年齡為8歲)，其中3名男孩接受了低劑量的PF-06939926，而其他6名男孩接受了高劑量的PF-06939926。在注射期間，PF-06939926的耐受性良好，與治療有關的最常見不良反應是嘔吐、惡心、食欲減退和發(fā)熱。

● 在治療后的最初14天內受試者報告了3例嚴重的不良事件，在最近的臨床訪問中完全解決。

● PF-06939926治療帶來的直接效益為兩個月時，肌肉組織中微量肌營養(yǎng)不良蛋白水平顯著升高，并持續(xù)一年。高劑量PF-06939926處理的男孩比低劑量處理的男孩表現出更高水平的微小肌營養(yǎng)不良蛋白和微小肌營養(yǎng)不良蛋白陽性肌肉纖維。

● 接受PF-06939926治療的男孩在一年內的NSAA得分中值提高了3.5分，運動能力得到顯著改善

● 與之前的對照組相比，接受高劑量PF-06939926治療的受試者大腿肌肉脂肪比例有所下降，但低劑量組沒有明顯變化，這表明治療改善了肌肉纖維的健康和質量。

Seng Cheng 博士表示，以3*10^¹⁴vg/Kg的劑量施用PF-06939926可以產生治療水平的微小肌營養(yǎng)不良蛋白，并產生對DMD患者的肌肉功能和健康的顯著改善。此外，基于這些樂觀的臨床數據，PF-06939926有潛力成為第一個III期臨床試驗的DMD基因治療藥物，并開始使用商業(yè)規(guī)模的病毒生產。而現階段的大規(guī)模生產能力將有助于Pfizer在藥物被批準上市后迅速讓患者受惠。

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