全球領(lǐng)先的基因治療公司uniQure近日在ASGCT2020年會發(fā)布旗下三款基因治療候選藥物的22組臨床前數(shù)據(jù)，在多種基因治療適應(yīng)癥同時發(fā)力。如上期所述，本次ASGCT年會受限于新冠疫情采取線上報告的形式，uniQure公布了治療3型脊髓小腦性共濟失調(diào)的藥物AMT-150、治療法布里病的AMT-190、治療A型血友病的AMT-180三款基因治療產(chǎn)品的臨床前數(shù)據(jù)。
 

uniQure首席執(zhí)行官Matt Kapusta表示，uniQure在ASGCT的集中數(shù)據(jù)報告展示了其公司在基因治療方面的專業(yè)知識和技術(shù)廣度。

uniQure在3型脊髓小腦性共濟失調(diào) (SCA3)的報告顯示，在小鼠和其他臨床前動物模型中，AMT-150都顯示了強有力的效果。同時，在非人類靈長類動物(NHPs)的試驗中，AMT-150也有令人鼓舞的新數(shù)據(jù)。此外，與AAV相關(guān)的新數(shù)據(jù)表明，在新生小鼠中，單次給藥AAV5-hFIX可使hFIX表達穩(wěn)定至給藥后長達18個月。

SCA3，也被稱為Machado-Joseph。怯葾TXN3基因的CAG序列重復(fù)擴增引起的，發(fā)生該基因突變會導(dǎo)致ataxin-3蛋白發(fā)生異常?；加蠸CA3的人會經(jīng)歷腦的退化，機體上顯示運動障礙、強直、肌肉萎縮和癱瘓，目前還沒有有效的治療方法來減緩這種致命疾病的發(fā)展。UniQure的AMT-150療法是一種一次性的、腦池給藥的AAV基因療法，該療法結(jié)合該公司專有的miQURE™基因沉默技術(shù)，在腦內(nèi)阻止早期SCA3患者運動失調(diào)。AMT-150目前正處于臨床試驗前新藥研發(fā)階段。

在一場口頭學(xué)術(shù)報告中，uniQure發(fā)布的臨床前研究中，6只非人類靈長類動物(NHP)通過腦池一次性注射了AMT-150，以評估該AAV的表達和分布，8周后采集的樣本顯示AAV在腦和脊髓的廣泛感染，后顱窩（posterior fossa）和皮層區(qū)域的基因組拷貝數(shù)最高。作為藥物核心的ATXN3-microRNA在所有腦區(qū)均有表達，且與載體基因組的拷貝數(shù)相關(guān)。借助原位雜交，研究人員證實大量的miATXN3 microRNA存在于整個腦中，這代表該給藥方式的有效性。

除上述口頭報告外，其他獨立展示的海報亦從不同角度報告了該藥物的臨床前研究結(jié)果。研究人員評估了SCA3小鼠模型、人類誘導(dǎo)多能干細胞(iPSC)來源的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中的AMT-150藥物分布和表達情況，以研究AAV5-miATXN3的潛在脫靶效應(yīng)。來自兩位SCA3患者的iPSC細胞是研究AMT-150治療靶向性最好的細胞類型，結(jié)果顯示miATXN3在該類型細胞的治療試驗中有明顯的劑量依賴性表達。成熟的miATXN3分子也與細胞外囊泡相關(guān)，試驗中觀察到的細胞外囊泡與miATXN3的劑量和表達密切相關(guān)，提示miATXN3具有潛在的治療性傳播性質(zhì)，為該療法的臨床應(yīng)用提供更多益處。此外，AMT-150使用后，在人類神經(jīng)元和各種SCA3小鼠模型中ATXN3出現(xiàn)顯著表達下調(diào)，同時動物發(fā)生神經(jīng)病理改善。

法布里病是α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的基因突變導(dǎo)致的X染色體遺傳性多系統(tǒng)溶酶體貯積。行孕律⒉÷飾1/110000～1/40000。法布里氏病目前的標準治療方案是每兩周注射一次α-半乳糖苷酶A的替代療法，用于阻止疾病進展。然而該療法對已經(jīng)損害的器官不能恢復(fù)，且針對各臟器受累情況應(yīng)給予相應(yīng)處理，特別是腎臟、心臟和腦卒中的治療，從而影響該藥物在大量病患中的應(yīng)用。AMT-190療法可在體內(nèi)表達獨家授權(quán)的改進型NAGA (ModNAGA)，該蛋白在結(jié)構(gòu)上與α-Gal 高度相似，因而與目前的治療方法相比，ModNAGA可能有一些優(yōu)勢，包括血漿中更高的穩(wěn)定性、避開GLA抗體的影響、以及在靶器官中更好的吸收等。
 

uniQure此次披露的臨床前試驗在野生型NHPs中進行研究，以評估注射AAV后ModNAGA的表達情況。數(shù)據(jù)表明，單次AMT-190給藥可導(dǎo)致肝臟中modNAGA的表達和NHPs血漿中α-Gal活性水平的顯著升高。之前uniQure在α-Gal敲除(GLA-KO)和WT小鼠體內(nèi)的研究表明，與對照組相比，AMT-190可使血漿α-Gal活性提高10倍，并成功降低了GLA-KO小鼠血漿和靶器官中的Gb3和LysoGb3。所提供的數(shù)據(jù)還表明，在注射后30周內(nèi)，單次給GLA-KO小鼠注射AMT-190可持續(xù)提高肝臟和血漿中的α-Gal活性水平，并減少血漿和靶器官中的α-Gal底物，改善溶酶體貯積病癥狀。

A型血友病是由于凝血因子VIII缺乏而導(dǎo)致的一種X染色體相關(guān)疾。蜃覸III是凝血級聯(lián)激活過程中凝血因子IX的輔助因子。A型血友病是臨床上最常見的血友。頰佳巡∪聳80%-85%，約三分之一的A型血友病病例是自發(fā)基因突變導(dǎo)致的，約三分之一的血友病患者在患病過程中會產(chǎn)生凝血因子VIII的抑制劑。AMT-180基因治療藥物借助重組AAV5載體攜帶專有的改造型凝血因子IX基因，治療A型血友病。
 

來自嚙齒動物和NHPs的多個體內(nèi)研究數(shù)據(jù)表明，單次輸注AMT-180在動物體內(nèi)的耐受良好，且沒有增加凝血激活的標志物表達。UniQure正根據(jù)臨床前研究的數(shù)據(jù)評估凝血因子VIII缺乏的凝血活性，并將其與FIX-FIAV蛋白水平相關(guān)聯(lián)，預(yù)測合適的臨床藥物使用劑量。

除了對臨床前項目的數(shù)據(jù)更新外，uniQure通過口頭報告提供了關(guān)于AAV生物學(xué)的重要新數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)表明在小鼠幼年早期一次輸注AAV5/FIX，可以在給藥后的18個月長期表達基因藥物。同時，在小鼠的生命周期中，基因組轉(zhuǎn)基因拷貝的總數(shù)量顯著不變，給藥后的18個月里，盡管肝細胞已經(jīng)迭代數(shù)次，但蛋白表達保持不變。在年輕的小鼠中，被轉(zhuǎn)導(dǎo)的原始肝臟體積更?！鼠概P嘣諳赴至壓討脅⒚揮惺プ畛醯謀澩鐨Ч。

uniQure表示，是否需要再治療是基因治療發(fā)展過程中的重要問題，目前數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在小鼠的生命周期內(nèi)，使用AAV5-hFIX后，幾乎沒有蛋白表達細胞的損失，這表明在細胞分裂過程中，AAV基因組被轉(zhuǎn)移到子代細胞中，這是AAV生物學(xué)的一個非常重要的發(fā)現(xiàn)，也是人類基因治療長效性研究的一個令人鼓舞的現(xiàn)象。

uniQure是基因治療領(lǐng)域的先行者，于1998年在荷蘭阿姆斯特丹成立，他們擁有在歐洲上市的首個全球公認的基因療法Glybera（治療一種罕見的脂蛋白脂肪酶缺乏）。

uniQure公司的愿景是提供治療性基因療法改善患者的生活，他們致力于研發(fā)基因療法用于治療各種因基因缺陷和異常引起的疾。繆巡、Huntington Disease、SCA3等，目前在多個疾病領(lǐng)域都有自己的開發(fā)計劃。通過與領(lǐng)先的學(xué)術(shù)機構(gòu)和研究機構(gòu)合作，uniQure贊助多種臨床前和早期臨床試驗的候選基因治療產(chǎn)品，使得他們的成本效益增大，同時沒有耗費大量資源。此外，uniQure創(chuàng)新且模塊化的技術(shù)平臺能最大程度保證產(chǎn)品安全性和有效性。