殺傷T細(xì)胞環(huán)繞癌細(xì)胞（圖片來源：NIH）

30%的人類惡性腫瘤與Ras基因突變有關(guān)

研究表明：約30%的人類惡性腫瘤與Ras基因突變有關(guān)。眾所周知，Ras主要為活化控制基因轉(zhuǎn)錄的激酶，該蛋白是一種小G蛋白（分子量只有20~30KD），RAS信號(hào)途徑是一種很常見的細(xì)胞分子信號(hào)傳導(dǎo)途徑，這一途徑在細(xì)胞增殖、細(xì)胞調(diào)亡、細(xì)胞分化、癌變等方面起著重要的作用，尤其是與腫瘤細(xì)胞的生存、增殖、遷移、擴(kuò)散、血管生成均有關(guān)系。

而Ras的激酶抑制因子KSR（一種支架蛋白）是由RAS激活的MAP激酶通路的假激酶，MAP激酶通路通過與RAF激酶二聚實(shí)現(xiàn)別構(gòu)調(diào)節(jié)。

KSR非活動(dòng)狀態(tài)的小分子穩(wěn)定結(jié)構(gòu)能夠拮抗RAS信號(hào)

近日，Nature上發(fā)表了一項(xiàng)研究揭示：KSR非活動(dòng)狀態(tài)的小分子穩(wěn)定結(jié)構(gòu)能夠拮抗RAS信號(hào)，該研究意味著可以鑒定發(fā)現(xiàn)一個(gè)或針對(duì)癌癥治療新靶點(diǎn)的蛋白。

據(jù)悉，該研究由西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Tisch癌癥研究所（Tisch Cancer Institute at the Icahn School of Medicine）腫瘤科學(xué)和藥理學(xué)助理教授Arvin Dar博士及同事完成。他們通過基于結(jié)構(gòu)的方法發(fā)現(xiàn)了一種小分子，后者能穩(wěn)定一種前所未知的KSR非活性狀態(tài)。

圖1：小分子APS-2-79模仿KSR等位基因，可以抑制腫瘤的Ras突變；且能夠增加RAS突變細(xì)胞株內(nèi)其他癌癥藥物的效力

圖2：對(duì)綁定到KSR2–MEK1復(fù)合物上的APS-2-79 進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析

這種KSR拮抗劑可與MEK抑制劑產(chǎn)生協(xié)同（synergy）效應(yīng)，抑制RAS變異細(xì)胞系的生長(zhǎng)，為靶向癌癥中的致癌性RAS信號(hào)傳導(dǎo)提供了一種潛在的治療方法。

致癌基因Ras的靶向治療研究現(xiàn)狀

目前，依賴于Ras的癌癥靶向治療已有很多研究成果。人們一直在尋找依賴于Ras途徑的新靶點(diǎn)，但由于Ras是腫瘤組織中最易突變的基因，但所以針對(duì)于Ras的癌癥靶向治療仍然受限。先前曾經(jīng)有研究提出可能通過KSR實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的靶向治療，但是有關(guān)藥理學(xué)方法在此之前從未報(bào)道。

Ras是在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用的小G蛋白，受上游信號(hào)的激活后磷酸化下游蛋白而產(chǎn)生一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。它參與了RAF-MEK-ERK這條調(diào)節(jié)通路的傳導(dǎo)。RAF被RAS激活后激活下游的MEK，MEK進(jìn)而激活ERK，活化的ERK進(jìn)入細(xì)胞核，磷酸化特定基因上的特定位點(diǎn)，調(diào)控轉(zhuǎn)錄。

Arvin Dar教授表示，此項(xiàng)研究以KSR為靶點(diǎn)來研發(fā)新藥，用來阻止Ras突變體的信號(hào)傳遞。KSR屬于一大類蛋白，不僅參與腫瘤的發(fā)展，但同時(shí)還有其他疾病。靶向Ras的特定KSR蛋白可能對(duì)癌癥的治療有重要的意義，或?qū)⒏纳圃S多如肺癌、胰腺癌在內(nèi)的侵略性癌癥的治療結(jié)果。

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本文轉(zhuǎn)自生物探索。