時(shí)間：2018-05-22 熱度：

易怒、躁狂、惶恐、缺乏安全感，已經(jīng)成為了籠罩在九游會(huì)j9上班族頭頂?shù)囊粚雨幵?。信息爆炸時(shí)代，九游會(huì)j9在享受信息時(shí)代帶來的科技便利之余，隨之而來的壓力也讓九游會(huì)j9喘不過氣。但是不要擔(dān)心，今天這篇文章會(huì)助你驅(qū)散陰霾，帶你走進(jìn)溫暖陽光的懷抱。

工作中，有時(shí)候九游會(huì)j9會(huì)長時(shí)間悶頭工作，刻意減少同事、朋友間的溝通，兩耳不聞窗外事。無疑，這可能會(huì)提高短期工作效率，但是久而久之，九游會(huì)j9會(huì)感到壓力很大，于是出現(xiàn)開頭所說的“上班族綜合征”。

但是大家是否思考過，這種所謂的綜合征真的是工作帶來的嗎？社交溝通的減少與這些“上班族綜合征”之間在神經(jīng)生物學(xué)方面是否有相關(guān)聯(lián)系呢？

很可惜，過去的工作并不能在神經(jīng)機(jī)制方面明確告訴九游會(huì)j9減少社交溝通會(huì)對(duì)大腦帶來哪些影響，只是顯示可以引起機(jī)體多種負(fù)面情緒。此外，九游會(huì)j9也不了解其神經(jīng)機(jī)制的，大量不同行為是受一種分子調(diào)控，還是每種行為都有其特異性的調(diào)控因子。

2018年5月17日，Cell雜志刊登了加州理工學(xué)院David Anderson研究組的最新重要工作[1]，他們發(fā)現(xiàn)社交隔離帶來的壓力（social isolation stress, SIS）會(huì)引起多個(gè)腦區(qū)速激肽2（Tachykinin 2, Tac2）表達(dá)量升高，致使機(jī)體易于產(chǎn)生負(fù)面情緒，詳細(xì)解讀了社交隔離壓力的神經(jīng)機(jī)制，極大提高了人們對(duì)該領(lǐng)域的認(rèn)知。

David Anderson教授

結(jié)果

1.慢性SIS影響多種防御性行為

過去的研究表明，社交隔離壓力（SIS）會(huì)增加小鼠的攻擊性和恐懼反應(yīng)，為進(jìn)一步研究慢性SIS對(duì)多種行為的影響，作者首先將小鼠隔離飼養(yǎng)2周，然后通過多行為學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測其攻擊性行為、先天恐懼水平和習(xí)得性恐懼水平的變化，發(fā)現(xiàn)慢性SIS小鼠對(duì)入侵鼠的攻擊性行為顯著增加，對(duì)陰影、聲音信號(hào)、足底點(diǎn)擊、危險(xiǎn)性超聲的恐懼反應(yīng)也顯著加大（圖1E-K）。

除此之外，作者還做了曠場實(shí)驗(yàn)和十字高架實(shí)驗(yàn)以檢驗(yàn)小鼠的焦慮性行為，發(fā)現(xiàn)SIS小鼠在曠場中心區(qū)域時(shí)間減少，但在十字高架實(shí)驗(yàn)開放臂的時(shí)間并無變化，不過會(huì)增加跳出十字高架的概率，表明SIS會(huì)略微增加小鼠的焦慮水平（圖1L-N）。

綜上，慢性SIS會(huì)引起多種防御性行為，表現(xiàn)在其攻擊性、恐懼反應(yīng)以及逃離行為（圖1O）。

圖1 慢性SIS普遍影響多種防御性行為

2.慢性SIS引起多腦區(qū)Tac2表達(dá)的增加

在研究SIS可誘發(fā)多種防御性行為之后，作者希望了解其神經(jīng)機(jī)制。在果蠅中的研究表明速激肽參與SIS誘發(fā)的攻擊性行為，那么這種功能是否具有保守性呢？

在小鼠中，速激肽家族包括Tac1和Tac2。Tac1編碼P物質(zhì)和神經(jīng)激肽A（NkA），Tac2編碼神經(jīng)激肽B（NkB）。神經(jīng)激肽作用于G蛋白偶聯(lián)受體Nk1R、Nk2R、Nk3R（圖2A），而Tac1與Tac2也在很多情緒、社交相關(guān)的腦區(qū)中表達(dá)（圖2B）。

為研究SIS是否影響速激肽的表達(dá)，作者使用Tac1-Cre、Tac2-Cre小鼠與Cre依賴性熒光報(bào)告鼠雜交，將其子代進(jìn)行2周SIS處理，發(fā)現(xiàn)在背側(cè)終紋床核（dBNSTa）、中央杏仁核（CeA）、背內(nèi)側(cè)下丘腦（DMH）、前扣帶皮層（ACC）以及背側(cè)海馬（dHPC）中，Tac2誘導(dǎo)的熒光表達(dá)量顯著升高，而Tac1誘導(dǎo)的熒光表達(dá)量不變。表明，SIS可誘發(fā)Tac2表達(dá)量升高，而不改變Tac1的表達(dá)量，后續(xù)qRT-PCR與熒光原位雜交實(shí)驗(yàn)（FISH）同樣證實(shí)了這一結(jié)論（圖2C-P）。

圖2 慢性SIS引起多腦區(qū)Tac2表達(dá)的增加

3.急性抑制Nk3R減輕SIS對(duì)機(jī)體的多種影響

從上文結(jié)果九游會(huì)j9得知SIS會(huì)引起Tac2表達(dá)量升高，而Tac2編碼NkB，NkB作用于神經(jīng)激肽3受體（Nk3R）（圖2A）。接下來，作者希望了解Nk3R是否參與SIS的行為學(xué)效應(yīng)，他們在小鼠中腹腔注射奧沙奈坦——一種可穿越血腦屏障的Nk3R拮抗劑，20分鐘后，他們發(fā)現(xiàn)SIS誘發(fā)的攻擊性行為以及本能恐懼、習(xí)得性恐懼性行為大幅減少（圖3）。

圖3急性抑制Nk3R減輕SIS對(duì)機(jī)體的多種影響

4.SIS過程中慢性抑制Nk3R具有保護(hù)效應(yīng)

接下來，為探究SIS過程中Tac2信號(hào)的必要性，作者在小鼠2周SIS的過程中每天腹腔注射奧沙奈坦，行為學(xué)檢驗(yàn)之前不再注射奧沙奈坦，發(fā)現(xiàn)SIS誘發(fā)的攻擊性行為以及本能恐懼、習(xí)得性恐懼性行為同樣大幅減少，只有對(duì)足底電擊恐懼性反應(yīng)的減小程度無顯著性差異（圖4）。

圖4 SIS過程中慢性抑制Nk3R減輕SIS對(duì)機(jī)體的多種影響

5.Nk3R作用于不同腦區(qū)調(diào)控SIS誘發(fā)的不同行為

在驗(yàn)證Nk3R的必要性之后，作者希望了解其功能相關(guān)腦區(qū)。前文講到，dBNSTa、DMH、和CeA在SIS作用后，Tac2表達(dá)顯著提高，而且這三個(gè)腦區(qū)包含表達(dá)Nk3R的神經(jīng)元。他們在SIS處理后小鼠的dBNSTa、DMH或CeA中雙側(cè)注射奧沙奈坦來抑制Nk3R，20分鐘后，發(fā)現(xiàn)在dBNSTa或CeA中抑制Nk3R減少SIS誘發(fā)的本能恐懼、習(xí)得性恐懼性行為，但不影響攻擊性行為，其中CeA中抑制Nk3R還會(huì)減少刺激過程中的恐懼行為；而在DMH中抑制Nk3R減少SIS誘發(fā)的攻擊性行為，而不影響恐懼行為（圖5）。

圖5在dBNSTa、DMH或CeA中選擇性抑制Nk3R減輕SIS誘發(fā)的不同效應(yīng)

6.不同腦區(qū)中抑制Tac2神經(jīng)元減輕SIS誘發(fā)的不同效應(yīng)

接下來，作者借助DREADD技術(shù)，驗(yàn)證上述3個(gè)腦區(qū)中Tac2神經(jīng)元活性在SIS效應(yīng)中的必要性。他們在Tac2-Cre小鼠的dBNSTa、DMH或CeA中雙側(cè)注射AAV-DIO-hM4D病毒，在Tac2陽性神經(jīng)元表達(dá)抑制性化學(xué)遺傳學(xué)通道hM4Di，通過SIS處理這些小鼠2周后，作者發(fā)現(xiàn)抑制dBNSTa或CeA中Tac2神經(jīng)元活動(dòng)減少SIS誘發(fā)的本能恐懼、習(xí)得性恐懼性行為，但不影響攻擊性行為，其中抑制CeA中Tac2神經(jīng)元還會(huì)減少刺激過程中的恐懼行為；而化學(xué)抑制DMH中Tac2神經(jīng)元減少SIS誘發(fā)的攻擊性行為，而不影響恐懼行為（圖6），與圖5中的結(jié)果相一致。

圖6 不同腦區(qū)中抑制Tac2神經(jīng)元減輕SIS誘發(fā)的不同效應(yīng)

7.不同腦區(qū)中條件敲減Tac2基因減輕SIS誘發(fā)的不同效應(yīng)

為驗(yàn)證上述3個(gè)腦區(qū)中Tac2基因的表達(dá)在SIS效應(yīng)中的必要性，他們在小鼠的dBNSTa、DMH或CeA中雙側(cè)注射AAV5-H1-shRNA1/shRNA2病毒，下調(diào)Tac2基因的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SIS處理這些小鼠2周后，沉默dBNSTa或CeA中Tac2基因會(huì)減少SIS誘發(fā)的本能恐懼、習(xí)得性恐懼性行為，但不影響攻擊性行為，其中沉默dBNSTa或CeA中Tac2基因均會(huì)減少刺激過程中的恐懼行為；而沉默DMH中Tac2基因減少SIS誘發(fā)的攻擊性行為，而不影響恐懼行為（圖7），與圖5、圖6中的結(jié)果相一致。

圖7 不同腦區(qū)中條件敲除Tac2基因減輕SIS誘發(fā)的不同效應(yīng)

8. 提高Tac2表達(dá)量并激活Tac2神經(jīng)元可誘發(fā)出SIS相似性行為

最后，作者在Tac2-Cre小鼠中靜脈注射AAV-DIO-hM3D和AAV-DIO-Tac2 cDNA，其AAV的血清型為PHP.B，可通過血腦屏障，并在飲水中加入CNO長達(dá)2周，以化學(xué)激活Tac2神經(jīng)元。他們發(fā)現(xiàn)這些小鼠與SIS處理后的小鼠相似，其攻擊性行為增加，對(duì)陰影、聲音信號(hào)、足底點(diǎn)擊、危險(xiǎn)性超聲的恐懼反應(yīng)也顯著加大（圖8A-F）。

圖8 提高Tac2表達(dá)量并激活Tac2神經(jīng)元可誘發(fā)出SIS相似性行為

總結(jié)

社交溝通的減少會(huì)帶來很多負(fù)面情緒，但九游會(huì)j9并不了解其神經(jīng)機(jī)制。本篇文章結(jié)合行為學(xué)、化學(xué)遺傳、基因編輯等方法，發(fā)現(xiàn)慢性社交隔離誘發(fā)大量防御性行為，如攻擊性行為、恐懼行為等，這些行為由多個(gè)腦區(qū)Tac2/NkB信號(hào)增強(qiáng)所致，不同腦區(qū)的Tac2/NkB信號(hào)調(diào)控SIS誘發(fā)的不同行為。

這項(xiàng)研究極大提高了九游會(huì)j9在社交行為領(lǐng)域的認(rèn)知，讓九游會(huì)j9了解到長期封閉自己是種種負(fù)面情緒的根源。因此，解決這些上班族的綜合征，你需要做的是多與人交流，驅(qū)散心中的陰霾，讓生活充滿陽光！

九游會(huì)j9生物 一直關(guān)注神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的重大研究進(jìn)展，為神經(jīng)生理、病理研究提供最新工具和研究方案，助力臨床轉(zhuǎn)化和基因治療！

參考文獻(xiàn)

1.Zelikowsky, M., et al., The Neuropeptide Tac2 Controls a Distributed Brain State Induced by Chronic Social Isolation Stress. Cell, 2018. 173(5): p. 1265-1279 e19.