時(shí)間：2018-11-06 熱度：

昨天的文章中，九游會(huì)j9通過陸軍軍醫(yī)大學(xué)胡志安研究組的工作理解了丘腦室旁核（PVT）如何將九游會(huì)j9從睡夢(mèng)中喚醒[1]。醒來之后，九游會(huì)j9便要開始學(xué)習(xí)，開始工作，今天的主角仍然是這個(gè)腦區(qū)。

說到學(xué)習(xí)，其中一種形式便是聯(lián)合學(xué)習(xí)，是指環(huán)境事件與生物自身反應(yīng)之間形成聯(lián)系的過程。其基本假設(shè)是，兩個(gè)事件A和B在一起的經(jīng)驗(yàn)使生物在它們的內(nèi)部特征之間建立聯(lián)合，這種聯(lián)合會(huì)由于各種因素在強(qiáng)度上發(fā)生變化。舉個(gè)例子，如果九游會(huì)j9每月5日領(lǐng)取薪水，那么當(dāng)九游會(huì)j9看到日歷上的5日時(shí)，心情也會(huì)更加舒暢一些。

對(duì)于聯(lián)合學(xué)習(xí)的神經(jīng)學(xué)機(jī)制，早期研究普遍聚焦于大腦皮層及海馬[2]。近期，科研工作者們逐漸發(fā)現(xiàn)了丘腦在運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備、工作記憶、規(guī)則等聯(lián)合學(xué)習(xí)過程中發(fā)揮重要作用。但是對(duì)于丘腦中調(diào)控聯(lián)合學(xué)習(xí)的具體腦區(qū)及其調(diào)控機(jī)制，九游會(huì)j9尚未可知。

丘腦

2018年9月25日，《Science》雜志刊登了另一篇有關(guān)丘腦PVT的文章，斯坦福大學(xué)陳曉科研究組發(fā)現(xiàn)PVT會(huì)被新奇刺激、強(qiáng)化性刺激、預(yù)期獎(jiǎng)勵(lì)的消失等聯(lián)合學(xué)習(xí)過程激活，而抑制PVT神經(jīng)活性會(huì)影響小鼠食欲、厭惡刺激的聯(lián)合學(xué)習(xí)過程[3]，極大提高了人們對(duì)該領(lǐng)域的認(rèn)知。

恭喜該研究的第一作者，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院朱英杰教授，及斯坦福大學(xué)陳曉科教授課題組。

第一作者朱英杰教授

通訊作者陳曉科教授

結(jié)果

1.PVT編碼獎(jiǎng)賞、厭惡性聯(lián)合學(xué)習(xí)

首先，作者使用鈣成像方法，在小鼠PVT中注射AAV-GCaMP6m，并埋植光纖。他們禁水處理小鼠后，使其嗅特殊氣味或給予水滴，發(fā)現(xiàn)起初兩種刺激均可激活PVT腦區(qū)。但隨著實(shí)驗(yàn)次數(shù)的增加，PVT對(duì)水滴的反應(yīng)保持穩(wěn)定，但對(duì)氣味的反應(yīng)逐漸消失（圖1A）。

在小鼠熟悉此種氣味后，作者將這種氣味與獎(jiǎng)賞性、中性、厭惡性刺激相關(guān)聯(lián)，每次訓(xùn)練均起始于1秒條件性刺激（熟悉的氣味），一段延遲后，給予小鼠非條件性刺激（不同喜惡性刺激）（圖1B）。他們發(fā)現(xiàn)獎(jiǎng)賞性刺激與厭惡性刺激均可激活PVT，而中性刺激不會(huì)，其中多數(shù)PVT神經(jīng)元同時(shí)被獎(jiǎng)賞性刺激與厭惡性刺激激活（圖1C-E）。而且，隨著刺激的獎(jiǎng)賞性、厭惡性水平提高，小鼠PVT被激活的程度也更高（圖1F-G）。

圖1 PVT編碼獎(jiǎng)賞性聯(lián)合學(xué)習(xí)

如果預(yù)期結(jié)果與實(shí)際產(chǎn)出不符，會(huì)導(dǎo)致預(yù)測(cè)偏差。預(yù)測(cè)偏差由很多腦區(qū)編碼，為聯(lián)合學(xué)習(xí)提供經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)[4]，作者就PVT是否參與預(yù)測(cè)偏差過程展開研究。他們將條件性刺激（CS）與獎(jiǎng)賞性或厭惡性非條件刺激（US）相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)小鼠PVT對(duì)CS的反應(yīng)逐漸增強(qiáng)，而對(duì)US的反應(yīng)維持穩(wěn)定（圖2A，B）。對(duì)于訓(xùn)練完成后的小鼠，PVT對(duì)高度符合預(yù)期結(jié)果的反應(yīng)與非預(yù)期結(jié)果的反應(yīng)相似（圖2C-F），表明PVT并不參與預(yù)測(cè)偏差過程。

圖2聯(lián)合學(xué)習(xí)過程中PVT神經(jīng)活性動(dòng)力學(xué)

2.PVT調(diào)控獎(jiǎng)賞、厭惡性聯(lián)合學(xué)習(xí)

為研究PVT活性在聯(lián)合學(xué)習(xí)中的必要性，作者在小鼠PVT中注射AAV-ArchT，并埋植光纖。他們?cè)贑S時(shí)期或US時(shí)期后光抑制PVT神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)小鼠均會(huì)降低舔水頻率，表明小鼠未形成聯(lián)合學(xué)習(xí)（圖3A-D）。而在訓(xùn)練好的，即已形成聯(lián)合學(xué)習(xí)的小鼠中，CS時(shí)期光抑制PVT并不影響其舔水行為（圖3E）。此外，在go/no-go范式中，在CS時(shí)期光抑制PVT會(huì)減少小鼠在go信號(hào)下的舔水行為，而增加其在no-go信號(hào)下的舔水行為（圖3F-H）。這些表明聯(lián)合學(xué)習(xí)的形成需要PVT神經(jīng)活性。

圖3 光抑制PVT腦區(qū)影響小鼠聯(lián)合學(xué)習(xí)

3.PVT編碼環(huán)境依賴性聯(lián)合學(xué)習(xí)

為研究?jī)?nèi)穩(wěn)態(tài)對(duì)小鼠聯(lián)合學(xué)習(xí)帶來的影響，作者給予禁水處理后的小鼠足量飲水，使其補(bǔ)水充足（圖4A）。他們發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)水后小鼠PVT被CS或US激活的水平顯著降低（圖4B,C）。

圖4 內(nèi)穩(wěn)態(tài)對(duì)PVT編碼聯(lián)合學(xué)習(xí)的影響

接著，為進(jìn)一步研究環(huán)境對(duì)小鼠聯(lián)合學(xué)習(xí)帶來的影響，他們?cè)黾恿藚拹盒源碳さ膹?qiáng)度，將第六天的吹氣更換為尾部電擊（圖5A）。第六天厭惡性刺激的增強(qiáng)減弱了小鼠對(duì)獎(jiǎng)賞性刺激的聯(lián)合學(xué)習(xí)，加強(qiáng)了小鼠對(duì)厭惡性刺激的聯(lián)合學(xué)習(xí)，表現(xiàn)在PVT的被激活的程度以及發(fā)放水平（圖5B-G）。此外，小鼠聯(lián)合學(xué)習(xí)的速率也大幅延遲（圖5H）。

綜上，內(nèi)穩(wěn)態(tài)與外環(huán)境均可通過影響PVT激活水平影響小鼠聯(lián)合學(xué)習(xí)。

圖5 外環(huán)境對(duì)PVT編碼聯(lián)合學(xué)習(xí)的影響

4.獎(jiǎng)賞缺失對(duì)PVT編碼聯(lián)合學(xué)習(xí)的影響

最后，類似于加強(qiáng)厭惡性刺激水平，作者建立獎(jiǎng)賞缺失行為學(xué)范式。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)期待的獎(jiǎng)賞并未正常提供時(shí)，小鼠PVT在US時(shí)期缺乏被迅速激活的第一相，但一段時(shí)間內(nèi)會(huì)被持續(xù)激活。而且，小鼠中斷飲水后，PVT會(huì)被激活一小段時(shí)間，表明小鼠對(duì)獎(jiǎng)賞的期待（圖6A-C）。

作者假設(shè)，PVT對(duì)獎(jiǎng)賞缺失的反應(yīng)是一種聯(lián)合學(xué)習(xí)過程，進(jìn)而產(chǎn)生消退行為。為驗(yàn)證此假設(shè)，作者在PVT中注射AAV-Arch，并埋植光纖。他們發(fā)現(xiàn)獎(jiǎng)賞缺失的確可以減少小鼠舔水行為，即消退行為；但在US或CS時(shí)期，光抑制PVT腦區(qū)會(huì)大幅延緩上述消退行為（圖6D,E）。

圖6 獎(jiǎng)賞缺失對(duì)PVT編碼聯(lián)合學(xué)習(xí)的影響

總結(jié)

聯(lián)合學(xué)習(xí)，是指環(huán)境事件與生物自身反應(yīng)之間形成聯(lián)系的過程，為生物體趨利避害提供基礎(chǔ)。然而，對(duì)丘腦參與的聯(lián)合學(xué)習(xí)神經(jīng)機(jī)制，九游會(huì)j9知之甚少。本篇文章結(jié)合光纖鈣成像、光遺傳、行為學(xué)等方法，發(fā)現(xiàn)PVT參與聯(lián)合學(xué)習(xí)過程，是內(nèi)、外環(huán)境影響聯(lián)合學(xué)習(xí)的樞紐，極大提高了九游會(huì)j9在學(xué)習(xí)、認(rèn)知領(lǐng)域的認(rèn)知，意義重大！

參考文獻(xiàn)

1.Ren, S., et al., The paraventricular thalamus is a critical thalamic area for wakefulness. Science, 2018. 362(6413): p. 429-434.

2.Fecteau, J.H. and D.P. Munoz, Salience, relevance, and firing: a priority map for target selection. Trends Cogn Sci, 2006. 10(8): p. 382-90.

3.Zhu, Y., et al., Dynamic salience processing in paraventricular thalamus gates associative learning. Science, 2018. 362(6413): p. 423-429.

4.Cohen, J.Y., et al., Neuron-type-specific signals for reward and punishment in the ventral tegmental area. Nature, 2012. 482(7383): p. 85-8.