時(shí)間：2018-12-06 熱度：

上周的文章中九游會(huì)j9提到，每個(gè)正常生物都有趨利避害的本能，會(huì)自然地選擇適合自己的環(huán)境，本文重點(diǎn)講述“趨利”這一部分。獎(jiǎng)賞性刺激指引九游會(huì)j9獲取更多食物、趨向更好環(huán)境，其相對(duì)應(yīng)的大腦調(diào)控機(jī)制也十分重要。“癮君子”的獎(jiǎng)賞性腦區(qū)會(huì)過度激活，而抑郁癥患者則會(huì)有“快感缺失”（anhedonia）癥狀。

過去的研究表明，海馬腦區(qū)存在部分獎(jiǎng)賞相關(guān)神經(jīng)亞群[1]，參與獎(jiǎng)賞性行為。海馬可投射到伏隔核腦區(qū)，可卡因刺激會(huì)增強(qiáng)此二腦區(qū)之間的突觸連接。然而，海馬-伏隔核之間的突觸可塑性鮮有研究，其可塑性的功能探究方面更是一片空白。

在神經(jīng)科學(xué)中，突觸可塑性（Synaptic plasticity）是指神經(jīng)細(xì)胞間的連接——突觸強(qiáng)度可調(diào)節(jié)的特性，突觸的形態(tài)和功能會(huì)隨著自身活動(dòng)的加強(qiáng)與減弱相應(yīng)得到持久性的加強(qiáng)與減弱。根據(jù)變化的不同，突觸可塑性包含短期突觸可塑性與長(zhǎng)期突觸可塑性。短期突觸可塑性包括易化、抑制、增強(qiáng)。長(zhǎng)期突觸可塑性主要表現(xiàn)形式為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(Long-term potentiation，LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制(Long-term depression，LTD)。

長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)LTP

2018年11月26日，《Nature》雜志在線刊登了馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院S. Thompson研究組的最新重要工作[2]，他們發(fā)現(xiàn)高頻刺激可誘導(dǎo)海馬-伏隔核之間突觸的LTP，此二腦區(qū)之間LTP誘發(fā)獎(jiǎng)賞性行為并與抑郁小鼠的“快感缺失”密切相關(guān)。本篇文章首次揭示海馬-伏隔核之間突觸LTP的功能，極大提高了人們對(duì)獎(jiǎng)賞性神經(jīng)環(huán)路領(lǐng)域的認(rèn)知。

S. Thompson教授

結(jié)果

11.海馬-伏隔核之間突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)1.海馬-伏隔核之間突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)海馬-伏隔核之間突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)

1.海馬-伏隔核之間突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)

首先，使用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，作者記錄伏隔核腦區(qū)中表達(dá)多巴胺1型受體（D1R）或多巴胺2型受體（D2R）的中型棘突神經(jīng)元（MSN），后文稱之為D1R-MSN與D2R-MSN。接著，作者電刺激穹窿以激活海馬-伏隔核的興奮性投射，發(fā)現(xiàn)D1R-MSN與D2R-MSN均可被高頻刺激誘發(fā)LTP，海馬注射AAV-ChR2的高頻光刺激效應(yīng)與之相仿（圖1a-i）,表明電刺激穹窿并未激活其它腦區(qū)到伏隔核的興奮性投射。

藥理學(xué)方面，給予NMDA受體拮抗劑AP5、鈣離子絡(luò)合物BAPTA或鈣調(diào)蛋白激酶抑制劑KN62可阻斷上述LTP效應(yīng)（圖1j-l）。為研究多巴胺是否參與此LTP的形成，作者給予D1R拮抗劑SCH 23390與D1R下游信號(hào)分子PKA的阻斷劑Rp-cAMP，發(fā)現(xiàn)并不影響LTP的形成，表明多巴胺并不參與海馬-伏隔核突觸之間LTP的形成。

圖1 海馬-伏隔核之間突觸的LTP效應(yīng)

2.在體高頻刺激海馬-伏隔核投射誘發(fā)獎(jiǎng)賞性行為

2.在體高頻刺激海馬-伏隔核投射誘發(fā)獎(jiǎng)賞性行為

在了解高頻刺激可誘發(fā)海馬-伏隔核LTP之后，作者就其在體功能展開研究。他們?cè)谛∈蠛ｑR注射AAV-ChR2，在伏隔核雙側(cè)植入光纖，發(fā)現(xiàn)高頻刺激誘導(dǎo)的海馬-伏隔核LTP（圖2e-g）可誘發(fā)小鼠產(chǎn)生條件位置偏好，而低頻刺激無此現(xiàn)象（圖2a-d）。

為進(jìn)一步研究海馬-伏隔核環(huán)路功能，作者在小鼠海馬注射AAV-NpHR，在伏隔核雙側(cè)植入光纖，并以社交行為條件位置偏好作為行為學(xué)范式。通常情況下，小鼠偏向于有另一小鼠的一側(cè)（社交偏向），而光抑制海馬-伏隔核環(huán)路后，此偏向行為消失，但小鼠與另一小鼠之間的社交時(shí)間不變（圖2h-j）。此結(jié)果表明海馬-伏隔核環(huán)路參與獎(jiǎng)賞性場(chǎng)景的識(shí)別，而與獎(jiǎng)賞的產(chǎn)生無關(guān)。

圖2 在體高頻刺激海馬-伏隔核投射誘發(fā)獎(jiǎng)賞性行為

3.慢性壓力減弱海馬到伏隔核D1R-MSN的興奮性投射

3.慢性壓力減弱海馬到伏隔核D1R-MSN的興奮性投射

過去的研究表明，慢性壓力會(huì)導(dǎo)致抑郁，其中現(xiàn)象之一便是“快感缺失”[3]，本文以糖水偏好范式作為行為學(xué)表征（圖3a）。膜片鉗電生理研究發(fā)現(xiàn)，慢性壓力處理的小鼠，D1R-MSN的AMPA:NMDA幅度比值下降，標(biāo)志著突觸強(qiáng)度的下降。此外，高頻刺激不再誘發(fā)D1R-MSN產(chǎn)生LTP。而D2R-MSN無任何影響，既可誘發(fā)LTP，其AMPA:NMDA幅度比值也不變（圖3b-g）。在體實(shí)驗(yàn)方面，慢性壓力處理的小鼠，高頻刺激海馬-伏隔核環(huán)路不再誘發(fā)條件位置偏好現(xiàn)象（圖3h）。

圖3 慢性壓力減弱海馬-伏隔核D1R-MSN的興奮性投射

4.抗抑郁治療可改善慢性壓力誘發(fā)的突觸強(qiáng)度弱化現(xiàn)象

4.抗 抑郁治療可改善慢性壓力誘發(fā)的突觸強(qiáng)度弱化現(xiàn)象

上文講到，海馬-伏隔核D1R-MSN的興奮性投射弱化是抑郁小鼠的生理變化之一，那么，抗抑郁藥物是否能夠重新恢復(fù)海馬到伏隔核的投射強(qiáng)度，從而治療“快感缺失”癥狀呢？作者就此展開研究。

首先，作者使用抗抑郁藥物—氟西汀作用于慢性壓力處理后的小鼠，發(fā)現(xiàn)這些小鼠不再“快感缺失”，高頻刺激海馬-伏隔核環(huán)路也可誘發(fā)條件位置偏好現(xiàn)象（圖4a-b）。電生理方面，伏隔核D1R-MSN的AMPA:NMDA幅度比值恢復(fù)至正常水平，高頻刺激也可誘導(dǎo)正常水平LTP（圖4c-g）。這些結(jié)果表明，抗抑郁藥物氟西汀可改善上文內(nèi)容中慢性壓力誘發(fā)的突觸強(qiáng)度弱化現(xiàn)象。

圖4 抗抑郁治療可改善慢性壓力誘發(fā)的突觸強(qiáng)度弱化現(xiàn)象

總結(jié)

趨利避害是大千萬物的生存法則，每個(gè)正常生物都有趨利避害的本能。海馬與伏隔核均為調(diào)控“趨利”行為的重要腦區(qū)，但海馬-伏隔核投射是否存在突觸可塑性，以及其可塑性的功能，九游會(huì)j9尚未可知。本篇文章結(jié)合光遺傳、膜片鉗電生理、行為學(xué)等方法，首次發(fā)現(xiàn)海馬-伏隔核突觸的LTP參與獎(jiǎng)賞性行為，抑郁模型小鼠海馬-伏隔核D1R-MSN不再產(chǎn)生LTP，而抗抑郁藥物處理可恢復(fù)上述環(huán)路產(chǎn)生LTP的能力。這項(xiàng)研究極大提高了九游會(huì)j9在海馬-伏隔核環(huán)路領(lǐng)域的認(rèn)知，揭示了海馬-伏隔核突觸可塑性的功能，讓九游會(huì)j9更好的趨利避害！

參考文獻(xiàn)

1.Gauthier, J.L. and D.W. Tank, A Dedicated Population for Reward Coding in the Hippocampus. Neuron, 2018. 99(1): p. 179- .

2.LeGates, T.A., et al., Reward behaviour is regulated by the strength of hippocampus–nucleus accumbens synapses. Nature, 2018.

3.Lim, B.K., et al., Anhedonia requires MC4R-mediated synaptic adaptations in nucleus accumbens. Nature, 2012. 487(7406): p. 183-U64.