【Science】信息樞紐！前額葉皮層調(diào)控安全飲食的神經(jīng)環(huán)路機制
“螳螂捕蟬，黃雀在后?！?/span>
《莊子 山木》
圖片來源：搜狗百科
新鮮美味的食物會讓九游會j9直流口水，大快朵頤。但如果發(fā)現(xiàn)食物變質、變餿、變味后，九游會j9也會立刻停止進食。和九游會j9人類一樣，很多動物會因為多種因素而放棄到手的美食。如上文中的螳螂，它如果發(fā)現(xiàn)身后虎視眈眈的黃雀，便會果斷放棄身前優(yōu)哉游哉、無憂無慮的鳴蟬。
圖片來源：Union of Concerned Scientists
除了直接獲取信息之外，動物們還能通過伙伴獲取相關信息，從而判斷一種食物是否安全。與以視覺為主的靈長類動物不同，小鼠等嚙齒類動物更依賴于它們的嗅覺。當小鼠A與吃過氣味C食物的小鼠B相遇并交流后，小鼠A也會偏向于選擇氣味C的食物，九游會j9稱此現(xiàn)象為食物偏好的社交傳遞（Social transmission of food preference, STFP）[1]，其示意圖如下[2]。
圖片來源：Nature review neuroscience[2]
過去的研究表明，小鼠獲取STFP的嗅覺信息經(jīng)由嗅球傳遞至梨狀皮層（Piriform cortex, PiC）[3],其進食行為受伏隔核（Nucleus accumbens, NAc）調(diào)控[4]。然而，對于上述嗅覺信息如何整合以調(diào)控進食行為，九游會j9尚未可知。
嗅覺系統(tǒng)中梨狀皮層的位置
圖片來源：ResearchGate
2019年6月7日，《Science》雜志在線刊登了瑞士日內(nèi)瓦大學Christian Lüscher教授的最新重要工作[5]，他們發(fā)現(xiàn)內(nèi)側前額葉皮層（medial prefrontal cortex，mPFC）接受PiC腦區(qū)投射以實現(xiàn)嗅覺信息的傳遞，并通過投射到NAc的神經(jīng)元編碼進食行為的決策。該研究首次揭示了編碼嗅覺信息決策進食行為的神經(jīng)環(huán)路機制，極大提高了九游會j9在進食行為與決策行為領域的認知。
Christian Lüscher教授
圖片來源：FENS
首先，簡單介紹一下背景。解剖學方面，近期研究顯示mPFC被獎賞性信息激活，并可投射到進食行為相關的NAc腦區(qū)[6, 7]。行為學方面，通常情況下小鼠可區(qū)分食物中孜然和百里香這兩種氣味，并偏向于百里香[8]，作者將小鼠與食用過孜然味食物的小鼠社交，以這只小鼠對孜然味食物的偏好性作為STFP的評判指標。
為研究投射到NAc的mPFC神經(jīng)元是否參與STFP，作者在小鼠NAc注射逆行示蹤染料CTB-555，并使之與食用過孜然味食物的小鼠社交，24小時后使其在兩種味道的食物中做出決策（圖1A-B）。他們發(fā)現(xiàn)小鼠傾向于孜然味食物且mPFC中被激活的CTB陽性神經(jīng)元數(shù)量顯著增加，而社交行為與社交行為激活的CTB陽性神經(jīng)元數(shù)量無差異（圖1C-E）。
然后，為研究mPFC-NAc環(huán)路在STFP過程中的功能性變化，作者在Fos-CreERT2小鼠的mPFC中注射AAV-DIO-ChR2，以4-OHT誘導Cre重組酶表達，從而使被激活的mPFC表達ChR2（圖1F-H）。他們電生理記錄NAc中型多棘神經(jīng)元（MSN），發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生STFP后，光激活mPFC投射到NAc腦區(qū)的纖維末梢引起的興奮性突觸后電流幅度顯著增大，連接率也顯著增加（圖1I）。
再然后，為證實投射到NAc的mPFC神經(jīng)元在STFP過程中的必要性，作者在小鼠NAc注射逆行表達病毒AAV2rg-Cre，在mPFC注射AAV-DIO-hM4D，腹腔注射CNO化學抑制投射到NAc的mPFC神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)小鼠社交行為后不再傾向于孜然味食物（圖1J-L）。
綜上所述，投射到NAc的mPFC神經(jīng)元參與STFP并對此現(xiàn)象的產(chǎn)生具有必要性。
圖1 投射到NAc的mPFC神經(jīng)元參與STFP
22.PiC對投射到NAc的mPFC神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性直接投射
上文已知，投射到NAc的mPFC神經(jīng)元參與STFP，那么此類神經(jīng)元是否接受嗅覺相關腦區(qū)PiC的投射以實現(xiàn)嗅覺信息傳遞呢？作者就此展開研究。他們使用狂犬病毒逆行示蹤方法，在小鼠NAc注射AAV2rg-Cre，在mPFC注射輔助病毒與狂犬病毒（圖2A），發(fā)現(xiàn)投射到NAc的mPFC神經(jīng)元的上游腦區(qū)主要為丘腦、杏仁核與PiC（圖2B-D）。
為進一步探究PiC與投射到NAc的mPFC神經(jīng)元之間的功能性投射，作者再次使用光遺傳結合電生理方法，在小鼠NAc注射CTB-555，在PiC注射AAV-ChR2，電生理記錄mPFC中CTB陽性神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)光激活PiC神經(jīng)纖維既可引起投射到NAc的mPFC神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性突觸后電流（EPSC）也可引起抑制性突觸后電流（IPSC），其中IPSC延遲較長且可被AMPA受體拮抗劑NBQX阻斷（圖2E-O），表明此抑制性投射為間接投射。以上結果表明PiC對投射到NAc的mPFC神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性直接投射，也可通過抑制性中間神經(jīng)元產(chǎn)生抑制性間接投射。
圖2 PiC對投射到NAc的mPFC神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性直接投射
33.STFP增加PiC對投射到NAc的mPFC神經(jīng)元的興奮性輸入
了解PiC-mPFC的投射性質后，作者就其功能展開研究。他們在小鼠NAc注射CTB-555，在PiC注射AAV-ChR2（圖3A），發(fā)現(xiàn)小鼠產(chǎn)生STFP后，光激活PiC引起mPFC中CTB陽性神經(jīng)元產(chǎn)生的EPSC幅度顯著增加，而IPSC無變化（圖3B-D）。此外，小鼠產(chǎn)生STFP后，光激活PiC引起mPFC中CTB陽性神經(jīng)元產(chǎn)生的EPSC中，AMPA受體介導的電流與NMDA受體介導的電流比值顯著增加，而整流系數(shù)不變（圖3E-F）。
以上結果表明，小鼠產(chǎn)生STFP后，PiC到投射到NAc的mPFC神經(jīng)元的興奮性投射增強，且產(chǎn)生長時程增強（LTP）的可塑性變化。
圖3 STFP增加PiC對投射到NAc的mPFC神經(jīng)元的興奮性輸入
4 4.社交過程中抑制PiC-mPFC環(huán)路阻礙STFP形成
上文結果顯示，產(chǎn)生STFP后，小鼠PiC對投射到NAc的mPFC神經(jīng)元的投射產(chǎn)生LTP，但九游會j9不知其因果關系。一種可能的情況為，STFP由投射LTP產(chǎn)生；另一種情況為，投射LTP由STFP產(chǎn)生。
因果倒置是科研的常見錯誤之一，舉個例子：事故現(xiàn)場總會出現(xiàn)警車，九游會j9顯然不能認為事故由警車引起。如何避免因果倒置呢，九游會j9可以做消除實驗。消除因，便無果。上例中，九游會j9去掉警車，發(fā)現(xiàn)事故依然發(fā)生，便知警車并非事故的起因。
若想證實STFP由投射LTP產(chǎn)生，則需抑制PiC對投射到NAc的mPFC神經(jīng)元的投射。于是作者在小鼠NAc注射CTB-555，在PiC注射AAV-ChR2與AAV-DIO-hM4D，在mPFC注射AAV2rg-Cre，電生理記錄mPFC中CTB陽性神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)化學抑制投射到mPFC的PiC神經(jīng)元后，光激活PiC引起mPFC中CTB陽性神經(jīng)元產(chǎn)生的EPSC幅度不變，AMPA受體介導的電流與NMDA受體介導的電流比值也不變（圖4A-E）。
然后，作者在小鼠的mPFC注射AAV2rg-Cre，在PiC注射AAV-DIO-hM4D，在小鼠社交行為過程中化學抑制投射到mPFC的PiC神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)小鼠并不產(chǎn)生STFP（圖4F-G）。
最后，作者在小鼠PiC注射AAV-ChR2，在mPFC埋植光纖，在小鼠社交行為過程中通過1Hz光激活引起長時程抑制（LTD），發(fā)現(xiàn)小鼠同樣不產(chǎn)生STFP（圖4H-I）。
綜上，STFP的形成需要PiC-mPFC興奮性環(huán)路的LTP。
圖4 社交過程中抑制PiC-mPFC環(huán)路阻礙STFP形成
總結
安全飲食是人類與動物生存的必要條件，人類與靈長類動物主要通過視覺與味覺判斷食物的可食用性，嚙齒類動物則更依賴于嗅覺。過去研究發(fā)現(xiàn)PiC介導嗅覺信息，NAc編碼進食行為，但嗅覺信息如何整合并編碼進食行為，九游會j9知之甚少。本篇文章結合神經(jīng)元示蹤、光遺傳學、化學遺傳學、電生理、行為學等方法，發(fā)現(xiàn)投射到NAc的mPFC神經(jīng)元參與STFP形成且具有必要性。此外，PiC對投射到NAc的mPFC神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性投射，且此投射的LTP對STFP的形成至關重要。這項研究闡釋了進食決策的神經(jīng)環(huán)路機制，為九游會j9的安全飲食提供有力保障！
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參考文獻
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