時(shí)間：2018-06-15 熱度：

在九游會(huì)j9的中樞神經(jīng)系統(tǒng)當(dāng)中，除了神經(jīng)元之外，還有大量膠質(zhì)細(xì)胞，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。膠質(zhì)細(xì)胞具有支持引導(dǎo)神經(jīng)元遷移，修復(fù)再生神經(jīng)系統(tǒng)，參與免疫應(yīng)答，形成髓鞘和血腦屏障，促進(jìn)物質(zhì)代謝，以及維持神經(jīng)細(xì)胞外鉀離子濃度平衡等作用。

然而，膠質(zhì)細(xì)胞是一把“雙刃劍”。它們既可以分泌一些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能，也可能破壞神經(jīng)細(xì)胞，是多種神經(jīng)退行性疾病的罪魁禍?zhǔn)?。其中，激活小膠質(zhì)細(xì)胞可引起星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為病理性A1形態(tài)，從而誘發(fā)帕金森病等多種神經(jīng)退行性疾病[1]。

過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)，NLY01等胰高血糖素樣肽-1受體（GLP1R）激動(dòng)劑具有潛在的神經(jīng)保護(hù)性，可以預(yù)防阿爾茲海默病、帕金森病等多種神經(jīng)疾。云湎喙氐納窬樸胱饔冒械，九游會(huì)j9知之甚少。

2018年6月11日，Nature Medicine雜志在線刊登了約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Han Seok Ko研究組的最新重要工作[2]，他們發(fā)現(xiàn)NLY01可以防治小膠質(zhì)細(xì)胞激活誘發(fā)的星形膠質(zhì)細(xì)胞A1病變，也可以保護(hù)黑質(zhì)致密區(qū)（SNpc）多巴胺神經(jīng)元，緩解了兩種帕金森病模型鼠的病癥。

Han Seok Ko教授

結(jié)果結(jié)果

結(jié)果

1.NLY01緩解α-syn PFF誘導(dǎo)的帕金森病癥狀

NLY01——一種聚乙二醇化的小分子，是GLP1R長(zhǎng)效激動(dòng)劑，具有半衰期長(zhǎng)、可通過(guò)血腦屏障、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。大量研究表明GLP1R激動(dòng)劑具有緩解帕金森病癥的功效，于是作者就NLY01在α-突觸核蛋白原纖維（α-syn PFF）誘導(dǎo)的散發(fā)性帕金森病中的作用展開(kāi)研究。

他們?cè)谛∈蠹y狀體中注射α-syn PFF來(lái)誘導(dǎo)帕金森病理模型[3]，發(fā)現(xiàn)SNpc腦區(qū)多巴胺神經(jīng)元中大量表達(dá)病理性分子p-α-syn^Ser129。但皮下注射N(xiāo)LY01 PBS溶液5個(gè)月之后（1周2次），p-α-syn^Ser129表達(dá)量顯著下降（圖1a-c）。除此之外，α-syn PFF會(huì)引起SNpc腦區(qū)中多巴胺神經(jīng)元與尼氏陽(yáng)性神經(jīng)元大幅減少，多巴胺釋放量降低，這些癥狀也被NLY01緩解（圖1d-g）。行為學(xué)方面，紋狀體注射α-syn PFF誘發(fā)小鼠在安非他命旋轉(zhuǎn)行為范式中大量旋轉(zhuǎn)，還會(huì)減緩小鼠在爬桿實(shí)驗(yàn)中的速度，NLY01同樣可改善這些類(lèi)似帕金森病的行為（圖1h-i）。

圖1 NLY01緩解α-syn PFF誘導(dǎo)的帕金森病癥狀

2.NLY01緩解hA53T α-syn轉(zhuǎn)基因小鼠帕金森病癥狀

接下來(lái)，作者在致死型hA53T α-syn轉(zhuǎn)基因帕金森模型鼠中展開(kāi)研究[4]。他們發(fā)現(xiàn)NLY01可延長(zhǎng)hA53T α-syn小鼠壽命長(zhǎng)達(dá)100天（圖2a），p-α-syn^Ser129與泛素的高表達(dá)、α-syn的堆積、以及不溶于Triton X-100的p-α-syn^Ser129、α-syn的積累等癥狀均有所緩解（圖2 b-k）。

圖2 NLY01緩解hA53T α-syn轉(zhuǎn)基因小鼠帕金森病癥狀

3.NLY01抑制α-syn PFF誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活

在兩種帕金森模型鼠中驗(yàn)證NLY01的功效之后，作者就其神經(jīng)機(jī)制展開(kāi)研究。因?yàn)镹LY01是GLP1R激動(dòng)劑，所以作者首先研究GLP1R在不同腦區(qū)、不同類(lèi)型細(xì)胞中的表達(dá)量。

他們發(fā)現(xiàn)GLP1R大量表達(dá)于紋狀體、腦干和中腦腹側(cè)，并且主要表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞中，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中也有適量表達(dá)，而在神經(jīng)元中表達(dá)量較低（圖3a-b）。α-syn PFF會(huì)降低神經(jīng)元中GLP1R的表達(dá)，而增加小膠質(zhì)細(xì)胞中GLP1R的表達(dá)（圖3c）。

過(guò)去的研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可以將星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為A1病理形態(tài)，A1星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL-1α、TNFα、C1q等細(xì)胞因子[1]。為進(jìn)一步研究NLY01作用于上述兩種膠質(zhì)細(xì)胞中的哪一種，作者對(duì)培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行α-syn PFF與NLY01處理，將其培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移到培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞中，再將作用后的培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移到培養(yǎng)的神經(jīng)元中（圖3d）。發(fā)現(xiàn)在α-syn PFF作用下，IL-1α、IL-1β、TNFα、C1q等細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄水平和表達(dá)水平均顯著升高，而NLY01處理可大幅抑制此現(xiàn)象，這些細(xì)胞因子的表達(dá)量回歸正常水平（圖3e-j）。

在體實(shí)驗(yàn)中，α-syn PFF可顯著增加SNpc腦區(qū)IBA1的表達(dá)，表明小膠質(zhì)細(xì)胞活性的升高。而NLY01處理會(huì)抑制IBA1的表達(dá)的增加，維持生理水平（圖3k-o）, IL-1α、IL-1β、TNFα、C1q等細(xì)胞因子的表達(dá)也與上文現(xiàn)象相同（圖3p-r）。

圖3 NLY01抑制α-syn PFF誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活

4.NLY01抑制α-syn PFF誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化

上文提到，NLY01可抑制α-syn PFF誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，那么是否可進(jìn)一步抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為A1形態(tài)呢？作者對(duì)此展開(kāi)最后的研究。

他們將α-syn PFF處理的小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)基（MCM）加入到星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)基中，發(fā)現(xiàn)GFAP表達(dá)量顯著提升，此現(xiàn)象可被NLY01抑制（圖4a-c）。而且，α-syn PFF處理的MCM只會(huì)誘發(fā)A1形態(tài)特異性分子轉(zhuǎn)錄水平的上升，而不影響A2形態(tài)特異性分子的轉(zhuǎn)錄，同樣地，此現(xiàn)象可被NLY01抑制（圖4d）。

在體實(shí)驗(yàn)中，紋狀體內(nèi)注射α-syn PFF可引起中腦腹側(cè)GFAP以及A1形態(tài)特異性分子C3d表達(dá)量升高， NLY01處理后，其表達(dá)均恢復(fù)正常（圖4e-k）。C3d表達(dá)量水平表示星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為A1形態(tài)的占比。作者同樣檢測(cè)了A1、A2形態(tài)特異性分子轉(zhuǎn)錄水平，與離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同，只有A1形態(tài)特異性分子轉(zhuǎn)錄水平上升，而且可被NLY01抑制（圖4l）。

圖4 NLY01抑制α-syn PFF誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化

總結(jié)在 總結(jié)

帕金森病是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾?，GLP1R激動(dòng)劑——NLY01是一種神經(jīng)保護(hù)型分子，可預(yù)防多種神經(jīng)退行性疾病，但對(duì)其神經(jīng)機(jī)制以及作用靶點(diǎn)，九游會(huì)j9不甚了解。本篇文章通過(guò)兩種帕金森病模型小鼠詳細(xì)探究了NLY01的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)NLY01可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的病理轉(zhuǎn)化，進(jìn)而保護(hù)黑質(zhì)等腦區(qū)的多巴胺神經(jīng)元，使疾病模型小鼠恢復(fù)正常運(yùn)動(dòng)能力甚至延長(zhǎng)壽命。這項(xiàng)研究極大提高了九游會(huì)j9對(duì)神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的認(rèn)知，NLY01有潛力成為治療神經(jīng)疾病的特效藥，為帕金森病的臨床治療提供了有力幫助！

參考文獻(xiàn)

1.Liddelow, S.A., et al., Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature, 2017. 541(7638): p. 481-487.

2.Yun, S.P., et al., Block of A1 astrocyte conversion by microglia is neuroprotective in models of Parkinson's disease. Nat Med, 2018.
3.Luk, K.C., et al., Pathological alpha-synuclein transmission initiates Parkinson-like neurodegeneration in nontransgenic mice. Science, 2012. 338(6109): p. 949-53.
4.Lee, M.K., et al., Human alpha-synuclein-harboring familial Parkinson's disease-linked Ala-53 --> Thr mutation causes neurodegenerative disease with alpha-synuclein aggregation in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(13): p. 8968-73.