時間：2018-05-30 熱度：

日復(fù)一日的決心，日漸上升的體重，深深困擾著九游會j9。這里面的道理大家貌似都懂，減脂失敗的原因無非以下幾點：管不住貪吃的嘴，邁不開懶惰的腿，以及之前文章里提到的瘦素代謝失常。

但是你們想不到，減不下去的脂肪，可能并不是這些原因，其也可能是免疫系統(tǒng)紊亂惹的禍！

說起脂肪組織，大家談之色變，唯恐避之不及。但是你知道嗎，脂肪組織內(nèi)也有多種不同的脂肪細胞，并不是所有脂肪細胞都用于能量貯存！有些脂肪細胞甚至?xí)龠M能量代謝，幫助機體減脂。

現(xiàn)在已知，脂肪組織分為三種，白色脂肪、褐色脂肪和米色脂肪。

白色脂肪的主要作用是將體內(nèi)多余能量以脂肪的形式儲存起來；棕色脂肪會促進代謝，將引發(fā)肥胖的白色脂肪轉(zhuǎn)化為二氧化碳、水和熱量；米色脂肪是另一種可促進代謝的脂肪組織，2012年由B. Spiegelman研究組發(fā)現(xiàn)[1]。在過去的10年里，對于白色脂肪和棕色脂肪的代謝過程已有很多研究，但是對米色脂肪代謝過程的調(diào)控，九游會j9知之甚少。

2018年5月22日，Nature Medicine雜志刊登了密歇根大學(xué)Jun Wu研究組的最新重要工作[2]，他們發(fā)現(xiàn)脂肪組織的米色化會誘發(fā)煙堿型膽堿能受體α2亞基（CHRNA2）表達量升高，周圍的免疫細胞通過旁分泌乙酰膽堿調(diào)控此過程。

這篇工作發(fā)現(xiàn)了一條新的脂肪代謝通路，將脂肪代謝與免疫系統(tǒng)聯(lián)系起來，極大提高了人們在脂肪代謝領(lǐng)域的認知。

Jun Wu教授

結(jié)果

1.脂肪細胞米色化過程誘導(dǎo)皮下脂肪細胞Chrna2基因轉(zhuǎn)錄

過去的研究表明，羅格列酮（Rosiglitazone（Rosi），一種過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR-γ）的激動劑）在體內(nèi)、體外均可誘發(fā)脂肪組織米色化過程。為探究其參與米色化過程的代謝通路，作者通過微陣列分析方法檢測小鼠腹股溝（此位置米色脂肪細胞含量最高）原代脂肪前體細胞各基因的轉(zhuǎn)錄水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Rosi作用下，產(chǎn)熱過程相關(guān)基因Ucp1的mRNA含量顯著升高。有趣的是，Chrna2的mRNA含量也顯著升高，而煙堿型膽堿能受體其他亞基的表達水平不變，qPCR實驗結(jié)果同樣證實這一結(jié)論（圖1a-b）。

接下來，作者嘗試多種誘導(dǎo)脂肪細胞米色化的手段，包括去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、CL-316243、cAMP、三碘甲狀腺氨酸等誘導(dǎo)物，低溫或Rosi處理的體內(nèi)驗證實驗，甚至使用Rosi處理人類原代脂肪基質(zhì)細胞，得到了相同的現(xiàn)象，即米色化之后，Ucp1 與Chrna2的mRNA含量顯著升高（圖1c-e）。此外，在前脂肪細胞分化為脂肪細胞過程中，Ucp1、PPAR-γ、Chrna2的mRNA水平均逐漸提高，而且PPAR-γ在Chrna2啟動子區(qū)域富集，促進Chrna2轉(zhuǎn)錄水平（圖1f-h）。

綜上，無論體內(nèi)還是體外脂肪組織，Rosi通過PPAR-γ誘導(dǎo)的米色化過程均可提高Chrna2基因的轉(zhuǎn)錄水平。

圖1米色化過程誘導(dǎo)小鼠和人類皮下脂肪細胞Chrna2轉(zhuǎn)錄

2.  CHRNA2信號通路特異性存在于米色脂肪細胞中

為進一步研究CHRNA2信號通路，作者將Ucp1-Cre小鼠與Ai14報告鼠雜交，這意味著其子代鼠中表達Ucp1的脂肪細胞（米色和棕色）會發(fā)出紅色熒光（GFP ）。

借助鈣成像技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)煙堿型膽堿能受體激動劑--乙酰膽堿或煙堿--均可激活米色脂肪細胞，而不會激活白色脂肪細胞或棕色脂肪細胞。但這些現(xiàn)象是在原代皮下脂肪和腎周脂肪細胞實驗中發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象，在Chrna2敲除鼠的米色脂肪組織中則無此現(xiàn)象（圖2a-f）。此外，他們發(fā)現(xiàn)煙堿可誘導(dǎo)Chran2和產(chǎn)熱相關(guān)基因Ucp、Dio2、Cox8b轉(zhuǎn)錄，cAMP、PKA、CREB和P38的表達水平也顯著提高（圖2g-j），表明CHRNA2參與的米色化過程可能與cAMP、PKA、CREB、P38信號通路相關(guān)。

圖2 CHRNA2信號通路特異性存在于米色脂肪細胞中

3.皮下脂肪組織中的免疫細胞分泌乙酰膽堿

在證實CHRNA2信號通路參與脂肪細胞米色化后，作者希望探究CHRNA2的激活是否受脂肪組織內(nèi)其它類型細胞分泌的乙酰膽堿調(diào)控。

作者分析了ChAT-eGFP小鼠的GFP 細胞，ChAT為乙酰膽堿合成過程的限速酶，為合成乙酰膽堿的細胞的標志物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)脾臟、大腦和腹股溝白色脂肪組織（IWAT）中GFP轉(zhuǎn)錄水平較高，而ChAT基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯和乙酰膽堿的分泌主要發(fā)生在基質(zhì)血管成分（SVF）細胞而不是脂肪細胞中（圖3a-d）。進一步，作者對小鼠進行低溫處理來誘發(fā)脂肪組織產(chǎn)熱，發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿的分泌量與ChAT的表達量均顯著上升，表明SVF分泌的乙酰膽堿參與CHRNA2的誘導(dǎo)過程（圖3e-f）。

通過流式細胞分析，作者發(fā)現(xiàn)ChAT細胞中約98.7%是CD45 免疫細胞，其中B220 B細胞占比最高，約44.5%（圖3g），提示免疫細胞的重要功能。

作者接下來敲除CD45 細胞中的Chat基因，得到Vav–iCre;Chat^fl/fl小鼠，通過研究發(fā)現(xiàn)腹股溝白色脂肪組織（IWAT）中Chat轉(zhuǎn)錄水平顯著降低，而棕色脂肪組織（BAT）中維持不變。同樣地，Vav–iCre;Chat^fl/fl小鼠的IWAT中產(chǎn)熱相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄水平在冷處理后顯著降低，小鼠呼吸耗氧量也下降，而BAT中無此現(xiàn)象（圖3h-j）這都提示了免疫細胞參與脂肪米色化的進程。

圖3皮下脂肪組織中的免疫細胞分泌乙酰膽堿

4.CHRNA2缺失降低腹股溝脂肪組織的產(chǎn)熱水平

為探究乙酰膽堿-CHRNA2信號通路的生理功能，作者低溫處理小鼠，發(fā)現(xiàn)CHRNA2敲除鼠體重降低量較。讜喟咨咀櫓╒WAT）含量更高，IWAT中產(chǎn)熱相關(guān)基因和脂肪酸氧化、分解相關(guān)基因的表達量更低（圖4a-d），線粒體基因和線粒體功能標志物檸檬酸的表達量更低，呼吸耗氧量更低（圖4e-g），但在BAT中這些基因表達正常（圖4i）。

表明乙酰膽堿-CHRNA2參與脂肪代謝、產(chǎn)熱過程。

圖4 CHRNA2缺失降低腹股溝脂肪組織的產(chǎn)熱水平

5.CHRNA2缺失加劇高脂食物誘發(fā)的肥胖癥

脂肪代謝參與產(chǎn)生過程，其代謝紊亂會導(dǎo)致肥胖癥。

最后，作者研究乙酰膽堿-CHRNA2信號通路紊亂是否會誘發(fā)肥胖癥。他們喂養(yǎng)小鼠高脂食物，發(fā)現(xiàn)CHRNA2敲除鼠體重增長更快，IWAT、VWAT、BAT含量均更高，大脂肪細胞含量更高，血糖水平更高（圖5a-g）。此外，高脂食物條件下，CHRNA2敲除鼠IWAT中產(chǎn)熱基因即脂肪代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄水平更低，而BAT中這些基因轉(zhuǎn)錄水平正常（圖5h-i），表明主要由免疫細胞釋放的乙酰膽堿通過CHRNA2參與脂肪代謝、體重調(diào)控過程。

圖5 CHRNA2缺失加劇高脂食物誘發(fā)的肥胖癥

總結(jié)

過去對于脂肪代謝的研究大量集中于白色脂肪和棕色脂肪的代謝過程，對于米色脂肪的研究則剛剛起步。本文結(jié)合微陣列分析、藥理學(xué)和行為學(xué)等方法，發(fā)現(xiàn)一條新的脂肪代謝通路，乙酰膽堿-CHRNA2信號通路，CHRNA2表達在米色脂肪細胞中，乙酰膽堿由CD45 免疫細胞釋放。這條代謝通路參與白色脂肪細胞米色化過程，敲除CHRNA2缺失會導(dǎo)致機體產(chǎn)熱水平下降，且易患肥胖癥。

這項研究極大提高了九游會j9在脂肪代謝領(lǐng)域的認知，讓九游會j9了解到減不掉的體重不僅僅和飲食、運動相關(guān)，還與免疫系統(tǒng)代謝通路相關(guān)。因此，想減肥，除了少吃多動之外，還要注意免疫系統(tǒng)的功能！

參考文獻

1.Wu, J., et al., Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human. Cell, 2012. 150(2): p. 366-76.
2.Jun, H., et al., An immune-beige adipocyte communication via nicotinic acetylcholine receptor signaling. Nat Med, 2018.