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【專家報告】汪薇博士：細胞治療的臨床研究

時間：2022-07-14 熱度：

7月5日，科濟藥業(yè)臨床開發(fā)副總裁汪薇博士在細胞治療系列公開課【第7期】中做了主題為《細胞治療的臨床研究》的報告，本文根據(jù)專家報告內(nèi)容整理，并經(jīng)專家審核確認。

嘉賓簡介

汪薇博士，科濟藥業(yè)臨床開發(fā)副總裁

汪薇博士于2018年加入科濟藥業(yè)，負責(zé)細胞治療和單抗產(chǎn)品的臨床開發(fā)工作。加入科濟之前，先后在默沙東、諾華和輝瑞公司的臨床科學(xué)、醫(yī)學(xué)事務(wù)、藥物安全等部門工作，有著豐富的臨床開發(fā)工作經(jīng)驗。獲得了中南大學(xué)兒科學(xué)碩士和復(fù)旦大學(xué)兒科學(xué)博士學(xué)位，曾在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院醫(yī)院工作6年。

全文字?jǐn)?shù)約3900字，預(yù)計閱讀時間6分鐘

01

臨床研究要以臨床價值為導(dǎo)向

新藥的臨床研究工作應(yīng)從臨床價值為導(dǎo)向出發(fā)，圍繞患者需求進行藥物研發(fā)。應(yīng)基于患者需求尋找新藥研發(fā)需要解決的問題，并通過臨床試驗回答相應(yīng)問題。患者的需求、新藥研發(fā)需要解決的問題和臨床試驗要回答的問題，這三者是三位一體的，缺一不可（圖1）。

臨床藥品開發(fā)做的一切工作，其實都是基于患者的需求。新藥研發(fā)需要解決實際的問題，也就是要解決患者面臨的問題，并且通過臨床試驗來驗證新藥對患者的安全性和療效以及其他的特征。這是以臨床價值為導(dǎo)向來做臨床研究的一個整體思路，細胞治療的臨床試驗同樣也是基于這樣的思路進行設(shè)計和研究。

圖1 基于患者需求以臨床價值為導(dǎo)向的新藥研發(fā)

02

CAR-T細胞療法簡介

2011年，小女孩Emily作為全球首個接受CAR-T細胞治療并被治愈的患者，現(xiàn)已無癌生存了10年，是CAR-T細胞治療最經(jīng)典的案例。從1989年第一種CAR-T細胞問世，到2017年，第一款CAR-T細胞產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，CAR-T細胞治療經(jīng)歷了近30年的發(fā)展（圖2），它與傳統(tǒng)的藥物相比有很多獨特之處。

圖2 CAR-T細胞治療的研究歷程

從CAR-T細胞治療機制來看，它是一個經(jīng)過基因改造的活細胞。從患者身體中提取細胞后經(jīng)過實驗室的改造，生產(chǎn)制備擴增以后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。在體內(nèi)，CAR-T細胞識別抗原、激活細胞免疫，從而殺死腫瘤細胞。

因而，CAR-T細胞療法的確有著傳統(tǒng)藥物不可比擬的優(yōu)勢。它具有治愈腫瘤的潛力，能夠克服耐藥并有完全根除腫瘤細胞的潛能；CAR-T細胞作為活細胞，能夠在體內(nèi)增殖，可在體內(nèi)維持并持續(xù)有效長達數(shù)月；CAR-T細胞療法具有很強的適應(yīng)性，它能夠適應(yīng)多種腫瘤相關(guān)靶點與不利的腫瘤微環(huán)境，且具有更有效的抗腫瘤療效而避免其他昂貴的治療方法，CAR-T細胞療法可能就是一種單次或者兩到三次的治療，極大改善患者治療的便利性（圖3）。

圖3 CAR-T細胞療法的機制與優(yōu)勢

03

細胞治療的現(xiàn)狀

雖然CAR-T細胞療法從第一個產(chǎn)品上市到現(xiàn)在也不過是五年的時間，但正是因為CAR-T細胞具有傳統(tǒng)藥物所不可比擬的一些優(yōu)勢，不管是從商業(yè)化、新藥審批上市和臨床試驗的開展，CAR-T細胞療法都在不斷發(fā)展并取得了長足的進步。到目前為止，美國已經(jīng)批準(zhǔn)了6款CAR-T細胞治療產(chǎn)品，在中國也已批準(zhǔn)了2款CAR-T細胞治療產(chǎn)品。最近在美國獲批的基于BCMA靶點的CAR-T細胞療法是九游會j9中國人的驕傲，因為它是中國公司南京傳奇自主研發(fā)的產(chǎn)品，這也是中國CAR-T細胞療法的里程碑（圖4）。CAR-T細胞療法在美國獲得更多的適應(yīng)癥，這也表明它在中國有更大的成長空間。

圖4 CAR-T細胞療法的上市情況

盡管CAR-T細胞是細胞治療研究中的明星細胞，是細胞治療臨床試驗最多的一類細胞。然而，正處于蓬勃發(fā)展的細胞治療還涵蓋了如B細胞、NK細胞、巨噬細胞、TCR-T等，也正在進行大量的臨床研究（圖5）。截止到2022年4月15日，細胞治療的臨床研究共計達2755項。其中，CAR-T細胞獨占鰲頭，占比達50%。此外，相比于去年，CAR-T細胞臨床試驗研究數(shù)量增長了24%，而增幅最大的是NK細胞治療，高達56%。

圖5 細胞治療的臨床試驗概覽

細胞治療在研的靶點主要分為血液瘤和實體瘤兩大類。其中，血液瘤方面的靶點分布與以往相似，主要集中在CD19、BCMA、CD20和CD22這些常見靶點。臨床試驗增幅較大的靶點有GPRC5D（200%）、CLEC12A（114%）和CD7（78%）等。實體腫瘤中常用的靶點有HER2、間皮素（MSLN）和GPC2/3等。但備受矚目且也是增幅最大的，當(dāng)數(shù)CLDN 18.2，增幅達400%。此外，CD276和KRAS這兩個靶點的臨床試驗增幅也達到了160%和125%（圖6）。值得注意的是，這里邊有相當(dāng)多試驗是來自于中國研究者和中國公司的貢獻。

圖6 細胞治療的靶點分布

相較于近年來CAR-T細胞療法在血液瘤治療中取得的突破，CAR-T在實體腫瘤中的治療尚處于早期探索階段，還有很長的路要走。在實體瘤治療中CAR-T細胞仍存在諸多瓶頸（圖7）：瘤灶趨向能力弱，伴隨著全身副作用，如中靶脫瘤毒性；實體腫瘤的高度異質(zhì)性使得單靶點療效有限并易復(fù)發(fā)；此外，腫瘤免疫抑制微環(huán)境使得瘤內(nèi)發(fā)揮治療作用有限。

圖7 CAR-T細胞治療實體瘤的瓶頸

因此，在CAR-T細胞技術(shù)開發(fā)過程中的關(guān)鍵在于選擇一個好的靶抗原。靶抗原的選擇原則在于：療效最大化，毒性最小化。CAR-T在血液瘤治療應(yīng)用中取得的成績離不開其對靶點的選擇，如CD19和BCMA都是非：玫奶烊話械。在實體瘤治療中，大家在靶點篩選上做了很多的探索性工作。其中，最近發(fā)現(xiàn)的CLDN18.2這個靶點得到非常多的關(guān)注，正如前面所提到的臨床試驗項目數(shù)呈400%的速度增加。

CLDN18.2作為消化道腫瘤的一個特異性靶點，未來是很有可能成藥的?？茲帢I(yè)開發(fā)了基于CLDN18.2靶點的CAR-T細胞進行治療研究。2019年，在JNCI上發(fā)表了第一篇關(guān)于其在臨床前研究結(jié)果。在動物實驗?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)CLDN18.2 CAR-T細胞具有很好的抗腫瘤性，并且具有良好的安全性（圖8）。

圖8 CLDN18.2 CAR-T細胞的研究背景

科濟藥業(yè)的CLDN18.2 CAR-T細胞產(chǎn)品的臨床試驗開始于2017年。2019年該產(chǎn)品首次在國際舞臺ASCO上展示。在2021年的ESMO大會上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳院長團隊分享了CLDN18.2 CAR-T細胞在消化道腫瘤中的療效和安全性分析報告。此外，CLDN18.2 CAR-T細胞已經(jīng)在FDA和EMA獲得了“孤兒藥”資格認定，在EMA獲得了優(yōu)先藥物資格認定，在FDA獲得了再生醫(yī)學(xué)先進療法的資格認定。該產(chǎn)品于2020年在中國和北美獲得了IND批準(zhǔn)并啟動了Ib期臨床試驗，2022年也在中國啟動了II期關(guān)鍵性臨床試驗，這也是CAR-T細胞在實體瘤治療中第一個進入II期關(guān)鍵性臨床試驗的產(chǎn)品（圖9）。

圖9 CLDN18.2 CAR-T細胞的臨床研究

CLDN18.2在早期消化道腫瘤治療的臨床試驗取得了積極的進展（圖10）。這項臨床試驗入組的患者是CLDN18.2表達≥+或≥10%的陽性群體，這些消化道腫瘤患者主要是接受過兩線或兩線以上治療失敗的胃癌患者。這些患者經(jīng)過單采、橋接化療、清零預(yù)處理后接受CT041（CLDN18.2 CAR-T細胞）的治療，給予了1-3個周期的治療。這項臨床試驗是按照劑量遞增和劑量擴展的方式進行了劑量設(shè)計。在劑量遞增中做了3個劑量組，從2.5*10^8個細胞到5.0*10^8個細胞。II期臨床研究推薦2.5*10^8個細胞作為使用的劑量?？偟慕Y(jié)果表明，CLDN18.2 CAR-T的總體耐受性良好。不良反應(yīng)最常見的是血液學(xué)毒性，在10天內(nèi)就能恢復(fù)，主要是清零導(dǎo)致的這類血液系統(tǒng)毒性不良反應(yīng)。未觀察到中毒性腦。–RES）和≥3級以上的細胞因子風(fēng)暴（CRS）。在療效方面，18例既往至少2線治療失敗的GC/GEJ患者接受了CAR-T細胞治療，其中40%患者既往接受過PD-(L)1單抗治療，中位隨訪時間為7.6個月，ORR達到了61.1%（DCR為83.3%）。

圖10 CLDN18.2 CAR-T細胞的臨床研究總結(jié)

04

結(jié)合臨床需求，開展細胞治療臨床試驗

有很多人可能困惑于細胞治療中研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）和IND研究之間的區(qū)別和不同的考量點。實際上，細胞治療正式納入監(jiān)管的軌道是從2017年12月開始的。CDE發(fā)布的《免疫細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》正式規(guī)范了細胞免疫治療的發(fā)展。后續(xù)，九游會j9也看到一系列針對細胞治療的指導(dǎo)原則不斷出臺（圖11）。CDE非常關(guān)注細胞和基因治療的發(fā)展，包括藥學(xué)、非臨床和臨床研究等多方面都給出了一系列的指導(dǎo)原則。特別是在臨床方面，除了這個臨床試驗的技術(shù)指導(dǎo)原則之外，還出臺了CAR-T申報上市的指導(dǎo)原則以及長期隨訪的臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則。同時，監(jiān)管部門還有一些審評的考慮，這里就包含了關(guān)于研究者發(fā)起的臨床研究，用于注冊審評的幾點思考，這樣一些審評的考慮可供企業(yè)參考。

圖11 免疫細胞療法的政策和

監(jiān)管歷程及相關(guān)的指導(dǎo)性文件

細胞和基因治療需要一個全流程的監(jiān)管（圖12）。從臨床試驗的設(shè)計和實施開始，過程中間的風(fēng)險控制以及質(zhì)量控制，再到完成相關(guān)的臨床試驗之后進入到NDA申報。在NDA申報方面，細胞和基因治療一些比較特別的地方，比如需要在特定的醫(yī)療機構(gòu)進行評估和認證，并且要求選擇的治療中心需要配有完善的單采和回輸操作規(guī)范。此外，在上市后應(yīng)用方面，需要高度關(guān)注上市后研究和長期隨訪及治療中心的管理。

圖12 細胞和基因治療的全流程監(jiān)管

2021年2月份頒布的《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》全文貫穿的宗旨是如何設(shè)計以臨床價值為導(dǎo)向的藥物開發(fā)臨床試驗，值得九游會j9仔細研讀。細胞治療臨床研究跟常規(guī)藥品開發(fā)有很多不一樣的地方，其中最重要的兩個點：一是個體化，二是活細胞（圖13）。所以需要九游會j9充分的考慮細胞類型的多樣性以及生物學(xué)性質(zhì)的特殊性。另外，由于制備工藝復(fù)雜，可能會出現(xiàn)制備失敗或延遲的現(xiàn)象，需要有預(yù)先相應(yīng)的風(fēng)險控制的措施。同時，還有運輸和儲備條件要求高。由于它的高度個體化制備規(guī)模有限，載體質(zhì)控方面難度非常大。另外，給藥方式復(fù)雜，需要清淋預(yù)處理，有時候還需考量橋接安全性風(fēng)險的不確定性以及其他很多的因素。此外，由于細胞和基因治療產(chǎn)品的屬性，體內(nèi)的長期作用可能增加不可預(yù)測的風(fēng)險。為了評估和降低遲發(fā)性不良反應(yīng)等風(fēng)險，有必要進行長期隨訪（圖13）。

圖13 CAR-T細胞臨床開發(fā)的

考量點和其作為治療產(chǎn)品的特殊考慮

除了中國發(fā)布的指導(dǎo)原則外，F(xiàn)DA在今年3月也頒布了一個CAR-T細胞的研發(fā)指南可供九游會j9參考。該指南涵蓋了研究人群、劑量選擇、重復(fù)給藥、間隔給藥、制備延遲或失敗、橋接治療、PK/PD、免疫原性等多個維度的詳細指導(dǎo)（圖14）。該指南與國內(nèi)的指導(dǎo)原則有很多相似和互補的地方，值得九游會j9研究和借鑒。

圖14 FDA發(fā)布的CAR-T細胞臨床開發(fā)指南

?

CAR-T細胞治療是前沿生物技術(shù)的集成者，因此CAR-T細胞治療技術(shù)面臨諸多問題和挑戰(zhàn)，需要九游會j9細胞治療領(lǐng)域的同道們一起去應(yīng)對。

05

小結(jié)

細胞治療的出發(fā)點是基于患者的臨床需求，以臨床價值為導(dǎo)向；細胞治療的落腳點在于回歸患者群體，傾聽患者聲音。基于CDE的指導(dǎo)原則，從臨床價值為導(dǎo)向這個角度去思考和設(shè)計細胞治療的臨床研究。學(xué)習(xí)傳統(tǒng)藥品開發(fā)的思路，從加強機制研究、提高精準(zhǔn)化治療、關(guān)注治療需求的動態(tài)變化、不斷改善藥物的安全性、改善治療體驗和便利性、減少受試者負擔(dān)等多個方面去考慮和設(shè)計細胞治療的臨床研究，為廣大患者提供更優(yōu)的治療方案。

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