【Cell Reports】細胞特異性研究揭示前島葉皮層VIP中間神經元在適應性行為中的作用

時間：2022-06-24 熱度：

大家好，這里是只想咕咕的椰球。剛剛過去的6•18購物節(jié)中相信大家都有不少收獲吧，今天帶來的研究是5月剛剛發(fā)表在Cell Reports上的一篇環(huán)路相關的工作。論文的標題為前島葉皮層中的VIP中間神經元通過影響感覺信息處理調控適應性行為。本文的主要作者均來自奧地利的因斯布魯克醫(yī)科大學。

從標題上九游會j9不難發(fā)現(xiàn)，本研究重要創(chuàng)新點之一在于“細胞特異性（cell-type-specific）”。

具體而言，腦組織中存在著多種神經元類型，即使在同一個腦區(qū)也可能同時存在幾種不同的類型的神經元形成神經元亞群。這些細胞集群可能分別行使各自的功能，也可能在同一生理過程中發(fā)揮了不同的作用。因此細胞特異性研究需要分別對這些不同的神經元亞群以及它們之間形成的微環(huán)路（microcircuit）的結構和功能進行解析。

在本文中，作者通過神經示蹤、鈣離子成像、光遺傳學結合行為學等多種手段，對前島葉皮層（anterior insular cortex，aIC）中血管活性腸肽（vasoactive intestinal polypeptide，VIP）陽性中間神經元（為了簡化，下文統(tǒng)一稱為VIP+INs）介導適應性行為的神經機制進行了描述。研究者發(fā)現(xiàn)VIP+ INs與感覺相關腦區(qū)存在廣泛的解剖學聯(lián)系，并可以獨立地對行為相關刺激做出反應。

引言

隨著達爾文的進化論思想被廣泛接受，“物競天擇，適者生存”這一進化論的核心思想已經深入人心。對于動物而言，為了適應生存環(huán)境，一項重要的挑戰(zhàn)就是如何在紛繁復雜的感覺信息中敏銳地識別出與行為關聯(lián)的特異性刺激，并適應這類信息的重復出現(xiàn)從而指導機體做出反應。在這一感覺信息處理的過程中，島葉皮層，尤其是前島葉皮層（aIC）被認為與適應性行為功能存在千絲萬縷的聯(lián)系。

在皮層的微環(huán)路中，除了占主導地位的神經元（如錐體神經元）外，還有多種中間神經元（interneurons，INs）在發(fā)揮作用。目前九游會j9熟知的中間神經元主要有三類，即小清蛋白陽性（parvalbumin+，PV+）、生長抑素陽性（somatostatin，SST+）和血管活性腸肽陽性（VIP+）三種。這些中間神經元可以調控皮層興奮程度，改善主要神經元的放電特性。中間神經元普遍被認為參與了行為狀態(tài)依賴的感覺信息處理過程。然而關于某一個特定類型中間神經元對感覺刺激的反應模式以及其參與適應性行為調控的機制，目前仍然缺少深入研究。

在本文中作者特別關注了VIP+INs在調控感覺信息處理方面的功能。VIP+INs主要是GABA能神經元，它可以與另外兩種中間神經元形成突觸連接并解除后兩者對主要神經元的抑制作用，從而對信息流起到一種“門控”的作用（圖1）。

圖1 杏仁核中中間神經元形成的微環(huán)路，VIP+INs和另外兩種中間神經元形成了兩個“非門”的結構調控主要神經元

以往的多項研究證明VIP+INs的活動受到多種適應性行為的調控，最近的研究報道了VIP+INs在感覺識別的增益控制中的作用。因此本文作者假設VIP+INs在aIC中的感覺信息處理過程中發(fā)揮了重要的作用。接下來就讓九游會j9來看作者是如何具體破解這類中間神經元在感覺信息處理中的功能。

結果

在之前的解讀文章中，九游會j9曾經提出過一個環(huán)路研究的基本思路，也就是“先示蹤，再記錄，最后操縱” （具體內容可以回顧往期文章[Nature Neuroscience]痛并不快樂，最新研究揭示感覺系統(tǒng)調控多巴胺神經元活動的神經基。。在本研究中也不例外，論文的第一部分就是喜聞樂見的神經示蹤研究。具體而言，作者先是利用組織學手段確定了皮層中VIP+INs主要位于第2/3層（圖 2A，注意皮層一共有6層，但島葉皮層的第四層很薄所以在文中被忽略了）。接下來使用偽狂犬病毒的逆向示蹤技術，作者確定了與島葉皮層VIP+INs存在單突觸連接的腦區(qū)分布（圖 2B-2E）。結果顯示VIP+INs除了與同腦區(qū)的其他神經元形成微環(huán)路外，還接受了多種感覺相關皮層的輸入，如體感皮層（觸覺之類的軀體感覺）和梨狀皮層（嗅覺）等（圖2 F）。在之前的解讀文章中九游會j9也指出，一個扎實的示蹤實驗需要順向和逆向兩方面的證據(jù)才能說明問題，在本文中作者利用AAV病毒的順向示蹤技術，證實了島葉皮層VIP+INs和上游腦區(qū)之間的投射關系。

圖2 VIP+INs在島葉皮層的分布和接受的上游輸入

接下來來到記錄部分。本文中作者使用了目前相當先進的微顯微鏡植入技術結合鈣離子成像，對aIC中的VIP+INs進行單細胞水平的記錄（圖 3B-3C）。為了檢測VIP+INs在適應性行為中的活動規(guī)律，作者設計了一套為期5天，由3種不同行為結合起來的組合范式（圖3 A）。三個行為范式從時間順序上分別為社交偏好，聲音刺激，以及恐懼記憶（建立和提?。?。

圖3 厭惡刺激可以誘發(fā)前島葉VIP+INs活動

在建立好行為范式和記錄系統(tǒng)之后，作者首先對小鼠在恐懼記憶范式中VIP+INs的活動規(guī)律進行了分析。在這個巴甫洛夫條件性恐懼記憶范式下，小鼠首先聽到一段白噪音作為條件性刺激，然后接受足底電擊（一種傷害性刺激）作為非條件性刺激。鈣離子成像的結果表明前島葉皮層的VIP+INs對非條件性刺激表現(xiàn)出了強烈的反應（圖 3E-3G）。這說明在該范式下VIP+INs活動主要受到厭惡刺激（比如電擊這種傷害性刺激）而不是中性刺激（白噪音是中性刺激）的誘發(fā)。

接下來作者繼續(xù)分析VIP+INs在聽覺測試下的活動規(guī)律。在聽覺測試范式下，動物會分別接受兩種頻率相同但是響度不同的聲音刺激（圖4A）。分析結果表明更高分貝的聲音刺激更能夠出觸發(fā)VIP+INs的反應（圖 4B-4D）。

社交偏好范式利用了小鼠的社交天性，在三箱社交籠中的左右分別設置一只用于交互的小鼠和一個無生命的物體，24 h后交換位置并且更換用于交互的小鼠（圖 4E）。不出意外地，在兩天的測試過程中，實驗鼠均表現(xiàn)出對小鼠而不是物體更高的注意力（圖 4F）。鈣離子成像的結果顯示，在第一天無論是接近小鼠還是物體，VIP+INs的活動都表現(xiàn)出緩慢上升的趨勢，而且VIP+INs對小鼠的反應顯著高于對物體的反應（圖4H-4I）。而在第二天，無論是對物體還是小鼠，VIP+INs都顯示出了相似的反應強度（圖 4K-4L）。作者認為這一現(xiàn)象可能是VIP+INs不僅可以對刺激出現(xiàn)做出反應，也可以對刺激消失作出反應的原因所導致的。

圖4 聲音和社交刺激可以激活VIP+INs活動

經過了示蹤-記錄之后，最后到了三部曲的結尾即操縱。作者將抑制性光蛋白ArchT表達在aIC的VIP+INs中從而可以利用光照抑制VIP+INs的活動。在社交范式中，光刺激可以改變動物的社交偏好（圖 5E-5I）；而在恐懼記憶范式中光刺激可以破壞條件性刺激和非條件性刺激的偶聯(lián)（圖 5K、5L）。

圖5 島葉皮層VIP+INs在社交偏好和厭惡學習過程中是必要的

至此論文的主要工作已經介紹完畢?？傮w來看本文的作者基本遵循了示蹤-記錄-操縱的經典思路，對前島葉皮層VIP+INs在適應性行為中的活動規(guī)律做了描述，并對該類神經元調控適應性行為的因果關系做出了剖析。雖然還存在一定的遺憾，如圖2的示蹤結果和后文的實驗缺少聯(lián)系，以及工作未涉及更多微環(huán)路機制相關的解析等。但是本文所采用的技術方法較為先進，闡釋科學問題的思路十分清晰，依然是非常值得閱讀借鑒的佳作。

參考文獻：

[1]Krabbe S, Paradiso E, d’Aquin S, et al. Adaptive disinhibitory gating by VIP interneurons permits associative learning[J]. Nature neuroscience, 2019, 22(11): 183

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