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【Circulation】見(jiàn)“心”使舵的IGF1R之真的還想再活五百年

時(shí)間：2022-06-24 熱度：

前言

2022年6月奧地利格拉茨醫(yī)科大學(xué)Simon Sedej研究團(tuán)隊(duì)在Circulation循環(huán)雜志上發(fā)表題目為“Fine-Tuning Cardiac Insulin/Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor Signaling to Promote Health and Longevity”的心血管文章。該研究發(fā)現(xiàn)心臟IGF1R信號(hào)與心臟功能密切相關(guān)并表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的非線(xiàn)性關(guān)系，該發(fā)現(xiàn)或?yàn)榇龠M(jìn)心臟健康與延長(zhǎng)壽命提供可施行的新治療策略。

背景介紹

胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF1）通路是細(xì)胞代謝和衰老的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。既往的研究顯示IGF1受體（IGF1R）或其下游效應(yīng)物功能缺失能夠延長(zhǎng)壽命，但在哺乳動(dòng)物中只有雌性表現(xiàn)出了這種能力，并且這種能力對(duì)于除癌癥外的正常個(gè)體的影響存在很大爭(zhēng)議。那么IGF1R信號(hào)通路是否是在特定生理?xiàng)l件下以被動(dòng)的方式調(diào)節(jié)衰老速度呢？

有研究表明特異性IGF1R信號(hào)在調(diào)節(jié)心臟穩(wěn)態(tài)中起到關(guān)鍵性作用。抑制心肌細(xì)胞IGF1R信號(hào)已被證明會(huì)產(chǎn)生不利影響，而其激活與增強(qiáng)心臟收縮力和生理肥厚有關(guān)。然而最新的研究顯示，抑制IGF1R信號(hào)通路可以減輕年老小鼠的不良心臟重構(gòu)，而老年雌性小鼠使用IGF1R單克隆抗體治療卻可以改善心臟功能。為了解釋這一反差現(xiàn)象，研究者假設(shè)IGF1R調(diào)節(jié)心臟的結(jié)果究竟是利是弊取決于心臟的年齡，并對(duì)IGF1是否存在這種雙相和年齡依賴(lài)性的心臟作用進(jìn)行驗(yàn)證。

圖. 松鶴延年（Longevity Crane）

亮點(diǎn)要素

01

終末期自然衰竭的人類(lèi)心臟顯示出IGF1R極高的表達(dá)水平和信號(hào)活性

02

小鼠心肌細(xì)胞IGF1R過(guò)表達(dá)導(dǎo)致早期優(yōu)越的心臟功能及生理性肥厚，但會(huì)加速心臟衰老及心力衰竭最終減少晚年壽命

03

增加心肌細(xì)胞IGF1R信號(hào)通過(guò)降低自噬和線(xiàn)粒體氧化能力加重老年心功能障礙

04

MBNL1能夠穩(wěn)定成纖維細(xì)胞激活（纖維化）狀態(tài)下的轉(zhuǎn)錄本

研究?jī)?nèi)容

01

為了確定激活的IGF1R信號(hào)對(duì)心臟的長(zhǎng)期影響，研究者在雄性小鼠心肌細(xì)胞中特異性過(guò)表達(dá)人IGF1R（Tg），研究雄性是因?yàn)橛袪?zhēng)議的IGF1R信號(hào)作用主要與雄性有關(guān)。研究者對(duì)Tg和WT小鼠的心臟結(jié)構(gòu)和功能都進(jìn)行了終身觀(guān)察，在3個(gè)生命階段（即成年早期、中年、老年）均進(jìn)行了全面的心臟檢查，采用了超聲心動(dòng)圖、運(yùn)動(dòng)耐受性測(cè)試和心肺功能測(cè)試等方法。Tg小鼠在3個(gè)生命階段均表現(xiàn)出明顯的心肌肥厚，并且心肌細(xì)胞水平上Tg心臟也表現(xiàn)出肥大的跡象。但不論年齡大?，Tg和WT小鼠的心率功能卻相似。雖然Tg小鼠在幼齡時(shí)表現(xiàn)出較好的心臟收縮能力和運(yùn)動(dòng)能力，但I(xiàn)GF1R過(guò)表達(dá)的有益作用會(huì)在中年時(shí)消失，并且老年的Tg小鼠還會(huì)出現(xiàn)明顯的心肌病癥狀，表現(xiàn)為左室纖維化增加，射血減少，左房重構(gòu)嚴(yán)重等。老年Tg小鼠明顯的收縮期和舒張期功能障礙表明生理性肥厚向病理性肥厚轉(zhuǎn)變與衰老有關(guān)，類(lèi)似于人類(lèi)非擴(kuò)張性心肌病。以上結(jié)果表明，盡管心臟IGF1R過(guò)表達(dá)促進(jìn)了成年早期心臟健康，但它加劇了與年齡相關(guān)的心臟衰退，心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)而增加。為了確定IGF1Rtg小鼠與年齡相關(guān)的心臟衰退是否會(huì)降低壽命，研究者對(duì)小鼠壽命進(jìn)行觀(guān)察發(fā)現(xiàn)排除腫瘤等其他疾病影響，Tg小鼠最大壽命明顯減少，其壽命的縮短是由心臟功能不全引起的。

圖1. 心臟IGF1R過(guò)表達(dá)改善成年早期心臟功能卻導(dǎo)致晚期心力衰竭及壽命縮短

02

接下來(lái)研究者通過(guò)測(cè)量體循環(huán)和心臟中IGF1的濃度來(lái)評(píng)估IGF1R通路下游效應(yīng)物，并探索IGF1R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的年齡依賴(lài)性變化。Tg小鼠心肌IGF1水平明顯低于WT小鼠，心肌細(xì)胞IGF1R高表達(dá)顯著增加通路信號(hào)活性，表現(xiàn)為年輕和年老的Tg小鼠中AKT兩個(gè)位點(diǎn)磷酸化增加。由于IGF1R通過(guò)mTORC1刺激蛋白質(zhì)合成并抑制分解代謝途徑如自噬等，通過(guò)檢測(cè)mTORC1亞基和底物的磷酸化程度及自噬相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)老年Tg小鼠中mTORC1亞基和底物的磷酸化水平顯著增加導(dǎo)致與年齡相關(guān)的自噬下降，這其中包括自噬底物的積累及自噬通量的下降。以上結(jié)果表明，Tg小鼠心臟自噬通量的降低導(dǎo)致不良心臟表型的發(fā)展。由于自噬與線(xiàn)粒體等細(xì)胞器功能異常密切相關(guān)，研究者推測(cè)年齡較大的Tg心臟可能由于線(xiàn)粒體功能受損而衰竭。接下來(lái)評(píng)估了老化Tg和WT心臟的線(xiàn)粒體呼吸功能和ATP產(chǎn)量。二者呼吸能力很強(qiáng)但Tg線(xiàn)粒體ATP產(chǎn)量明顯低于野生型小鼠)，這會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)粒體氧化能力受損，氧化應(yīng)激可能增加。老年Tg心臟的靶向代謝組分析揭示了三羧酸循環(huán)中間體等水平均降低，NADPH/NADP檢測(cè)到其抗氧化潛力降低，同時(shí)還存在乳酸積累。表明Tg心臟線(xiàn)粒體紊亂降低了氧化磷酸化和應(yīng)激抗性最終導(dǎo)致了早期心力衰竭的發(fā)病。

圖2. 自噬和線(xiàn)粒體氧化能力受損是IGF1R^tg小鼠心臟IGF1R信號(hào)傳導(dǎo)的不利影響

03

為了充分證明老年Tg小鼠自噬失調(diào)和心功能受損之間的因果關(guān)系，研究者給小鼠補(bǔ)充亞精胺，之前已經(jīng)證明亞精胺可以增強(qiáng)老年小鼠的心臟自噬。實(shí)驗(yàn)證實(shí)亞精胺能有效阻止IGF1誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞系自噬抑制。經(jīng)過(guò)5個(gè)月的亞精胺喂養(yǎng)后對(duì)Tg小鼠心臟進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)亞精胺喂養(yǎng)的Tg小鼠的心率、LV質(zhì)量和重構(gòu)指數(shù)與未處理Tg小鼠基本相同。雖然亞精胺不能逆轉(zhuǎn)已建立的心肌肥厚，但它也能改善左室射血、重構(gòu)及最大最小壓等。補(bǔ)充亞精胺至少在一定程度上改善了衰老Tg小鼠的三羧酸循環(huán)和糖酵解中間體的水平。以上這些結(jié)果提示，心臟自噬減少可能參與了老年Tg小鼠心功能障礙加重的過(guò)程。

圖3. 自噬誘導(dǎo)劑亞精胺可改善老年IGF1R^tg小鼠心臟表型

04

為了進(jìn)一步了解心臟IGF1R信號(hào)在早期和晚期生命階段的作用，研究者對(duì)IGF1R信號(hào)降低的小鼠再次進(jìn)行長(zhǎng)期研究。由于IGF1R缺失可能會(huì)導(dǎo)致胚胎缺陷和存活率降低，使用了一種dnPI3K小鼠模型。與WT相比，心肌細(xì)胞特異性dnPI3K小鼠心肌IGF1信號(hào)和濃度較低，體現(xiàn)在AKT兩個(gè)位點(diǎn)的磷酸化降低。因此，dnPI3K小鼠在成年早期和老年左心室重量、后壁厚度和重構(gòu)指數(shù)均低于WT小鼠。然而心臟功能評(píng)估顯示，在基線(xiàn)和β-腎上腺素的刺激下，年輕dnPI3K小鼠的EF仍然WT小鼠低，這表明年輕dnPI3K小鼠可能抑制了心臟生長(zhǎng)而不是減弱了重構(gòu)。相比之下，老齡dnPI3K小鼠的射血顯著高于WT，因此EF年齡依賴(lài)性的下降程度更低。年輕dnPI3K小鼠也表現(xiàn)出比WT對(duì)照組更低的運(yùn)動(dòng)能力。事實(shí)上，β-腎上腺素刺激顯示老年dnPI3K小鼠的心臟儲(chǔ)備能力顯著高于老年WT小鼠。因此，盡管早期心臟生長(zhǎng)延遲，部分抑制IGF1R信號(hào)在衰老過(guò)程中有心臟保護(hù)的作用。因此，老齡dnPI3K小鼠比WT小鼠更長(zhǎng)壽。雖然dnPI3K小鼠的壽命比Tg小鼠延長(zhǎng)，但它們?cè)谀贻p時(shí)卻有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。這些數(shù)據(jù)共同證實(shí)了心臟IGF1R信號(hào)在早期生命中的重要作用及其在衰老中的有害作用。

圖4. dnPI3K小鼠心肌細(xì)胞IGF1R降低延緩心臟生長(zhǎng)但可防止與年齡相關(guān)的心功能下降

05

最后研究者通過(guò)評(píng)估IGF1R及其下游效應(yīng)物在年齡相當(dāng)于老年小鼠的老年人類(lèi)心臟中的表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性來(lái)驗(yàn)證該研究結(jié)果。使用了珍貴的來(lái)自人類(lèi)衰竭心臟的左心室進(jìn)行活檢，并將其與左心室肥厚或正常情況下，超聲心動(dòng)圖顯示心臟功能保留的對(duì)照供者的活檢進(jìn)行比較。與對(duì)照組心臟相比，肥厚心肌中IGF1R的表達(dá)沒(méi)有增加，并且肥厚心肌中AKT、ULK-1和S6K的磷酸化或表達(dá)水平也沒(méi)有差異。但與正常對(duì)照或非衰竭的人心肌肥厚相比，衰竭組IGF1R的表達(dá)增加2倍。與從Tg小鼠中獲得的結(jié)果一致，衰竭的心臟顯示AKT和ULK-1磷酸化增加，這反映了mTORC1活性的增加?？傊@些結(jié)果表明，心力衰竭與人類(lèi)中增加的IGF1R信號(hào)有關(guān)。

圖5. 在衰竭的人類(lèi)心臟中增加的IGF1R信號(hào)

驚

喜

持

續(xù)

心血管及代謝疾病動(dòng)物模型整體實(shí)驗(yàn)8折優(yōu)惠！復(fù)工復(fù)產(chǎn)強(qiáng)心針！

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