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盡管密閉隔離技術(shù)存在許久，并且多年來(lái)被認(rèn)為是無(wú)菌工藝的頂級(jí)技術(shù)，但在先進(jìn)的細(xì)胞療法領(lǐng)域，大部分現(xiàn)有的細(xì)胞療法企業(yè)和研發(fā)實(shí)驗(yàn)室仍在使用潔凈室來(lái)解決無(wú)菌工藝問(wèn)題。

 

目前，細(xì)胞療法產(chǎn)品的大部分工藝是在ISO 7/ B級(jí)環(huán)境下的傳統(tǒng)BSC中完成的，過(guò)程采用人工操作和轉(zhuǎn)運(yùn)。雖然開放式的BSC為物料、組件、設(shè)備等操作和轉(zhuǎn)運(yùn)提供了更高的靈活性，但同時(shí)帶來(lái)了三個(gè)主要挑戰(zhàn)：

 

○ 更高的污染、交叉污染、產(chǎn)品混淆風(fēng)險(xiǎn)以及無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)

○ 相對(duì)較低的批次處理能力

○ B級(jí)潔凈室的運(yùn)行成本導(dǎo)致高昂的產(chǎn)品生產(chǎn)成本

 

2022年10月頒布的《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》，“細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)采取措施盡可能防止污染和交叉污染，控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)”章節(jié)中明確指出：

 

○ 采用非密閉系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)不得同時(shí)生產(chǎn)不同品種的細(xì)胞產(chǎn)品，同一生產(chǎn)操作間內(nèi)不得同時(shí)生產(chǎn)相同品種的不同批次細(xì)胞產(chǎn)品；

 

○ 同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，除細(xì)胞培養(yǎng)步驟外應(yīng)避免在同一生產(chǎn)操作間內(nèi)同時(shí)進(jìn)行多個(gè)相同或不同步驟的生產(chǎn)操作，在完成一個(gè)步驟生產(chǎn)操作后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行清場(chǎng)。還應(yīng)采取有效的控制措施，如房間壓差控制、人員管控、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。

 

 

隔離器生產(chǎn)線

 

采用密閉隔離技術(shù)的細(xì)胞制備隔離器工作站與細(xì)胞培養(yǎng)管理系統(tǒng)可提供細(xì)胞療法產(chǎn)品生產(chǎn)的A級(jí)無(wú)菌環(huán)境，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞藥物為非最終滅菌藥品的無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境要求。同時(shí)可實(shí)現(xiàn)細(xì)胞療法產(chǎn)品生產(chǎn)批與批之間時(shí)間與空間的隔離，隔絕操作人員的直接接觸操作，在無(wú)菌保證水平上更被法規(guī)接受。樣本、人員及環(huán)境三者完全隔離，滿足交叉污染隔絕防護(hù)的需求。

 

配有掃碼功能的細(xì)胞培養(yǎng)管理系統(tǒng)，可掃碼識(shí)別培養(yǎng)箱的箱號(hào)和批號(hào)，避免細(xì)胞制備生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)混淆或出錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。

 

相比非密閉的傳統(tǒng)BSC，采用密閉隔離技術(shù)的細(xì)胞制備隔離器工作站與細(xì)胞培養(yǎng)管理系統(tǒng)則可在同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)同時(shí)生產(chǎn)不同批次的細(xì)胞產(chǎn)品，結(jié)合先進(jìn)的VHP除染技術(shù)，降低輪換周轉(zhuǎn)時(shí)間，從而提高生產(chǎn)效率。

 

隔離器生產(chǎn)線優(yōu)勢(shì)

 

1. 隔離交叉污染：最大限度隔離樣本、人、環(huán)境的交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)；

2. 暴露操作的無(wú)菌環(huán)境：細(xì)胞治療產(chǎn)品屬于非最終滅菌產(chǎn)品且很多產(chǎn)品無(wú)法除菌過(guò)濾，隔離器可以最大程度保障暴露操作的無(wú)菌環(huán)境；

3. 全過(guò)程的環(huán)境監(jiān)測(cè)：生產(chǎn)全過(guò)程對(duì)操作區(qū)的溫濕度、壓力、風(fēng)速、粒子、浮游菌的在線監(jiān)測(cè)，無(wú)菌保障水平更高，法規(guī)認(rèn)可度更高；

4. 關(guān)鍵生產(chǎn)數(shù)據(jù)的全紀(jì)錄：數(shù)據(jù)管理符合21CFR Part11的要求，環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、工藝運(yùn)行的數(shù)據(jù)全紀(jì)錄，通過(guò)“電子批報(bào)”的形式呈現(xiàn)生產(chǎn)全流程；

5. 更高的生產(chǎn)效率：通過(guò)可驗(yàn)證的滅菌方式，實(shí)現(xiàn)快速清。愣嗖飯蠶叩男棖。

 

 

細(xì)胞治療GMP生產(chǎn)

 

九游會(huì)j9智造精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)基地設(shè)計(jì)并即將投產(chǎn)10條隔離器生產(chǎn)線，包含GMP細(xì)胞藥物制備全站和蜂巢細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)；8條B+A生產(chǎn)車間，靈活組織生產(chǎn)的同時(shí)有效進(jìn)行污染的控制；其中包括3條完全獨(dú)立的陽(yáng)性車間，并建設(shè)了相應(yīng)陽(yáng)性樣本檢測(cè)區(qū)域，全面滿足不同細(xì)胞治療藥物GMP生產(chǎn)需求，提供多種解決方案。

 

 

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和創(chuàng)新紀(jì)元

智愈未來(lái) 造就非凡

九游會(huì)j9智造精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)基地開業(yè)盛典

2023年4月21日

中國(guó)·上海

 

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丁之潔團(tuán)隊(duì) (現(xiàn)伍德中國(guó)生命科學(xué)事業(yè)部)

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