時(shí)間：2023-02-22 熱度：

衰老是不可控的生物學(xué)進(jìn)程，隨著醫(yī)療條件改善及社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們的壽命顯著增加，人口老齡化成為世界面臨的巨大挑戰(zhàn)。越來越多的老年人罹患神經(jīng)退行性疾。ɡ夏瓿沾 (Alzheimer’s disease ) 、帕金森。≒arkinson’s disease, PD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥 （ALS）以及單基因突變導(dǎo)致的遺傳性亨廷頓疾。℉untington’s disease, HD）等。這一類疾病的共同特征是隨著衰老出現(xiàn)腦部特異性神經(jīng)細(xì)胞變性死亡最終導(dǎo)致病人無法生存。目前仍然缺乏有效治療手段來延長或阻斷病人的發(fā)病時(shí)間及疾病進(jìn)程。基因治療對(duì)于遺傳性疾。乇鶚塹セ蟯槐淶賈碌納窬誦行約膊。且恢智熬胺淺？善詰鬧瘟撇唄。 2023年2月16日，暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院李曉江教授，李世華教授，閆森研究員，聯(lián)合中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴良學(xué)研究員在Nature Biomedical Engineering上發(fā)表題為 Cas9-mediated replacement of expanded CAG repeats in a pig model of Huntington’s disease 的研究論文 。該工作利用AAV病毒載體表達(dá)CRISPR/Cas9基因編輯的技術(shù)修復(fù)及敲除亨廷頓豬模型的突變基因，首次在國際上證明基因治療能有效的改善神經(jīng)退行性疾病大動(dòng)物模型的病理變化以及行為癥狀。 

 
李曉江教授團(tuán)隊(duì)曾在2017年首次報(bào)道 CRISPR/Cas9可以有效治療亨廷頓疾病小鼠模型 (Yang et al., 2017 J Clin Invest)。然而， 基因修飾的亨廷頓疾病小鼠模型并不表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)細(xì)胞死亡特性。這一缺陷妨礙了利用小鼠模型來嚴(yán)格評(píng)價(jià)藥物及基因治療的有效性。由于大動(dòng)物模型在大腦和結(jié)構(gòu)功能上與人類更為相似。李曉江教授團(tuán)隊(duì)與賴良學(xué)研究員團(tuán)隊(duì)在2018年建立了國際首例基因敲入豬模型來模擬亨廷頓病的典型神經(jīng)細(xì)胞死亡特性與運(yùn)動(dòng)功能障礙 （Yan et al., 2018 Cell）。該模型為基因治療神經(jīng)退行性疾病提供了一個(gè)重要的動(dòng)物模型。 利用這個(gè)基因敲入豬模型，閆森等研究人員通過CRISPR/Cas9引起的同源臂重組將變異亨廷頓基因序列替換為正常人亨廷頓基因序列。同時(shí)還測(cè)試了腦部直接注射及周圍靜脈注射AAV病毒載體攜帶的CRISPR/Cas9對(duì)亨廷頓疾病模型豬的治療作用， 兩種方法都可以把變異亨廷頓基因序列替換為正常基因序列, 并能有效治療大動(dòng)物模型的病理變化以及運(yùn)動(dòng)癥狀。同時(shí)，該研究從多方面評(píng)估了這一治療方法的安全性。亨廷頓疾病模型豬基因治療的方式也為治療其他神經(jīng)退行性疾病提供了理論基礎(chǔ)與新的思路。 

圖 （A） 足印試驗(yàn)表明亨廷頓疾病模型豬（右側(cè)豬）的運(yùn)動(dòng)障礙步及態(tài)紊亂可以通過腦注射AAV病毒載體表達(dá)CRISPR/Cas9對(duì)突變基因的修復(fù)而得到糾正（左側(cè)豬）。(B) 基因治療減少HD豬紋狀體中的神經(jīng)細(xì)胞死亡。（C）基因治療改善HD豬腦紋狀體中的基因表達(dá)缺陷。

 暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院李曉江教授，李世華教授，閆森研究員與中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴良學(xué)研究員為本文的共同通訊作者。閆森研究員為本文的第一作者。涂著池研究員，博士生鄭瀟，林穎琪，李彩娟，李嘉威，助理研究員劉朝明，趙宇等也為本研究做出重要貢獻(xiàn)。  

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-023-01007-3

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大動(dòng)物，如豬、非人靈長類動(dòng)物，是疾病機(jī)制研究、藥物篩選的重要實(shí)驗(yàn)對(duì)象，基于大動(dòng)物的疾病模型也是全球熱門的研究領(lǐng)域。然而，在大動(dòng)物體內(nèi)開展基因?qū)用娴母淖冃枰昧烤薮?、品質(zhì)優(yōu)異的病毒載體，但人們通常難以獲取。

 

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