Nat Neurosci | 浙大周煜東/沈逸團隊揭示高脂飲食“吃到停不下來”的神經(jīng)炎癥機制
高熱量食物會引起肥胖，然而人們總是管不住貪吃的嘴，對高熱量食物欲罷不能，這其中的神經(jīng)炎癥機制暫不清晰。
2022年8月1日，浙江大學腦科學與腦醫(yī)學學院周煜東/沈逸課題組在Nature Neuroscience雜志上發(fā)表“Diet-induced Inflammation in the Anterior Paraventricular Thalamus Induces Compulsive Sucrose-seeking”的研究論文，揭示了高脂飲食（high-fat diet, HFD）引發(fā)強迫性進食的神經(jīng)炎癥機制。研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食可誘導小鼠丘腦室旁核前側（anterior paraventricular thalamus, aPVT）小膠質細胞激活從而引發(fā)aPVT興奮性神經(jīng)元活動增加，導致小鼠出現(xiàn)強迫性進食行為，即明知存在風險，仍要選擇獲取食物。為理解高脂食物引發(fā)強迫性進食的機制及探索預防由高脂飲食引起的肥胖提供了科學依據(jù)。
結果
首先，為研究高脂飲食（high-fat diet, HFD）小鼠的強迫進食行為，研究者訓練小鼠按壓杠桿以獲取蔗糖獎勵，隨后，引入恐懼條件反射，即在按壓獲取蔗糖獎勵的同時，會有50%的概率出現(xiàn)燈光線索（conditioned stimulus, CS）耦聯(lián)的足底電擊刺激（圖1a）。結果顯示，在蔗糖獎賞和電擊恐懼刺激同時存在的情況下，正常喂養(yǎng)小鼠按壓杠桿的次數(shù)相較于僅存在蔗糖獎賞時顯著降低，而高脂飲食小鼠按壓次數(shù)則基本保持不變（圖1b-e）。提示了HFD可誘發(fā)小鼠產(chǎn)生強迫進食行為。
圖1 HFD可誘發(fā)小鼠產(chǎn)生強迫進食行為
接下來，研究者探討了高脂飲食誘發(fā)小鼠產(chǎn)生強迫進食行為的神經(jīng)機制，借助c-fos染色發(fā)現(xiàn)HFD小鼠丘腦室旁核前側（anterior paraventricular thalamus, aPVT）在強迫攝取蔗糖過程中CaMKIIα神經(jīng)元異常激活（圖2a-d）。隨后，借助在體光纖記錄發(fā)現(xiàn)，只有當HFD小鼠在強迫進食（按壓杠桿獲取蔗糖獎勵的同時，也伴隨著燈光線索耦聯(lián)的足底電擊刺激）過程中，aPVT CaMKIIα神經(jīng)元活動明顯增加（圖2e-h）。
進一步，研究者在正常飲食小鼠aPVT注射AAV-CaMKIIα-ChR2-mCherry病毒，并埋入光纖，發(fā)現(xiàn)光遺傳學激活aPVT CaMKIIα神經(jīng)元，可增加正常飲食小鼠在足底電擊時的按壓杠桿次數(shù)；同時研究者借助化學遺傳學技術發(fā)現(xiàn)，當CNO抑制aPVT CaMKIIα神經(jīng)元時，可減少HFD小鼠按壓杠桿次數(shù)（圖2i-n）。這些結果提示了小鼠大腦aPVT區(qū)興奮性神經(jīng)元的活動參與小鼠強迫性進食行為，激活aPVT CaMKIIα神經(jīng)元可促進小鼠的強迫性攝取糖水行為；抑制aPVT CaMKIIα神經(jīng)元則減弱小鼠該行為。高脂飲食通過誘導aPVT區(qū)興奮性神經(jīng)元的活動增強從而引起強迫性進食。
圖2 aPVT興奮性神經(jīng)元的異?；钴S促進小鼠強迫性進食行為
最后，作者研究了HFD誘導aPVT中興奮性神經(jīng)元活動水平升高的機制。研究者發(fā)現(xiàn)高脂飲食可導致aPVT區(qū)小膠質細胞數(shù)量顯著增多（圖3a,b）。通過給予HFD小鼠喂食含有PLX3397（集落刺激因子1受體(CSF1R)抑制劑）的食物發(fā)現(xiàn)，HFD小鼠aPVT神經(jīng)元活動減弱，并緩解強迫性進食行為；此外，研究者將抗CSF-1抗體注射至小鼠aPVT區(qū)以特異性減少HFD小鼠aPVT小膠質細胞增生，同樣發(fā)現(xiàn)HFD小鼠強迫性攝取糖水行為受到抑制（圖3c-i）。提示了高脂飲食通過誘導aPVT小膠質細胞激活引發(fā)aPVT興奮性神經(jīng)元活動水平提升，進而導致小鼠產(chǎn)生強迫性進食行為。
圖3 HFD誘導aPVT小膠質細胞激活促進小鼠強迫性進食行為
結論
浙江大學醫(yī)學院博士生程晶晶、馬曉林和博士后李春祿為論文共同第一作者，周煜東教授和沈逸副教授為共同通訊作者。課題受到科技部國家重點研發(fā)計劃“發(fā)育編程及其代謝調節(jié)”重點專項和國家自然科學基金的資助。
