楊林博士，博生吉醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司創(chuàng)始人/董事長/CEO、博生吉安科細胞技術(shù)有限公司董事長兼CEO、兼職蘇州大學(xué)唐仲英血液學(xué)研究中心特聘教授/博士生導(dǎo)師；蘇州腫瘤免疫診療工程技術(shù)研究中心主任；曾兼任美國MD安德森癌癥研究中心淋巴瘤/骨髓瘤系兼職教授。擁有20余年全球頂級癌癥研究中心研發(fā)經(jīng)驗，是腫瘤生物學(xué)和免疫治療領(lǐng)域的專家。榮獲江蘇省高層次創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人才、江蘇省六大高峰人才團隊、安徽省戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)技術(shù)領(lǐng)軍人才、中國創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽二等獎、創(chuàng)響中國安徽賽區(qū)第一名、廬州產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新團隊、合肥市創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人才等多項榮譽。在《Cancer Cell》、《Cancer Research》、《Oncogene》、《JBC》、《Cancer Science》等學(xué)術(shù)雜志發(fā)表論文80余篇。主持國家自然科學(xué)基金、科技部重大專項子課題、美國NIH SPORE子課題等項目。

楊林博士致力于突破性 CAR-T細胞和CAR-NK細胞新藥的研發(fā)以及腫瘤免疫細胞治療技術(shù)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和產(chǎn)業(yè)化，率先在中國建設(shè)了以全自動CART細胞生產(chǎn)工藝為基礎(chǔ)的、具有國際先進水平的產(chǎn)業(yè)化基地，并帶領(lǐng)團隊研發(fā)多個first-in-class 潛力的CAR-T細胞藥物，包括已獲批IND和美國FDA孤兒藥認定的全球領(lǐng)先的CD7-CAR-T細胞、以及針對兒童實體腫瘤的、獲得IND受理以及美國FDA孤兒藥以及罕見病認定的B7-H3-CAR-T。
 

楊博士：CAR-T療法在血液瘤中展現(xiàn)出令人振奮的療效，但在實體瘤中，由于高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境而導(dǎo)致CAR-T細胞歸巢和浸潤困難、以及CAR-T細胞的生物學(xué)活性因受到抑制而難以發(fā)揮。因此，打破腫瘤微環(huán)境成為了解決CAR-T治療實體瘤的其中一個核心關(guān)鍵。在眾多潛在的腫瘤微環(huán)境改善手段中，溶瘤病毒被認為可通過誘導(dǎo)腫瘤細胞表達或釋放鈣網(wǎng)蛋白、熱激蛋白70/90等激起細胞免疫原性的損傷相關(guān)分子模式，進而誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生免疫原性死亡。雖然溶瘤病毒和CAR-T細胞各自以單藥的方式，在實現(xiàn)臨床療效上都會面臨較大的挑戰(zhàn)，但溶瘤病毒其誘導(dǎo)腫瘤細胞免疫原性死亡的模式，有利于造就一個炎性的腫瘤微環(huán)境，從而有助于CAR-T細胞的歸巢和浸潤。

Transgene是法國梅里埃集團旗下的一家全球領(lǐng)先的溶瘤病毒臨床研發(fā)公司，其自主專利的溶瘤病毒骨架VVcopTK-RR-及其基于Invir.IO™技術(shù)平臺開發(fā)的多個新的OV 候選藥物，可以通過IV給藥方式來進行治療，因此是理想的協(xié)助CAR-T細胞實現(xiàn)控制實體瘤的候選組合?；谶@樣的考慮，博生吉與Transgene公司均表現(xiàn)出非常積極的合作意愿，并迅速達成了戰(zhàn)略合作協(xié)議。根據(jù)合作協(xié)議，Transgene為博生吉提供多款攜帶不同細胞因子的溶瘤痘病毒，博生吉負責(zé)完成體外、體內(nèi)的一些列驗證工作。雙方將就這些驗證數(shù)據(jù)進行評估，為下一步合作開展全球范圍內(nèi)的臨床推進奠定基礎(chǔ)。

楊博士：科學(xué)地尋找“1+1>2”的組合，我認為是CAR-T細胞治療解決實體瘤治療難題的鑰匙。就像上面第一個問題里提到的，CAR-T細胞治療雖然在血液系統(tǒng)腫瘤中取得了巨大的成功，例如，CD19CAR-T細胞治療復(fù)發(fā)/難治的B細胞惡性腫瘤及BCMACAR-T細胞治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，但是這樣的成功還未能廣泛擴展到實體腫瘤的治療中。多重因素可能成為阻礙CAR-T成功治療實體腫瘤的原因，除了腫瘤的特異性抗原丟失或異質(zhì)性是主要的治療障礙外，腫瘤微環(huán)境造成的CAR-T細胞治療困難尤其突出，因為腫瘤微環(huán)境會呈現(xiàn)為一種物理屏障，將腫瘤浸潤性T細胞排除在外，包括：（1）腫瘤微環(huán)境表達的趨化因子和其他化學(xué)信號，會優(yōu)先招募抑制性免疫細胞（調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）、骨髓源的抑制性細胞（MDSC）、腫瘤相關(guān)的巨噬細胞（TAM）或者腫瘤相關(guān)性的中性粒細胞（TAN），但是卻會排斥CTL細胞；（2）腫瘤相關(guān)成纖維細胞，會促進密集的纖維化環(huán)境，通過異常的細胞外基質(zhì)沉積限制T細胞歸巢；（3）功能失調(diào)的腫瘤新生血管系統(tǒng)會下調(diào)T細胞浸潤所需的粘附分子表達等。因此，CAR-T細胞治療要在實體腫瘤有所突破，聯(lián)合新的臨床預(yù)處理方式來打破TME的免疫抑制是必須的，這樣才能真正讓患者受益。這就是找到哪個合適的“1”，從而實現(xiàn)“1+1>2”為何那么重要的原因了。

楊博士：九游會j9正在開展胰腺癌和腦膠質(zhì)瘤模型的研究，目前已經(jīng)在體外實驗中確定了該combo的1+1＞2的效果，并初步確定了CAR-T細胞和溶瘤病毒兩個藥物體內(nèi)聯(lián)用的合適劑量。動物試驗結(jié)果將會在近期內(nèi)揭曉。

楊博士：博生吉在實體瘤的CAR-T細胞藥物研發(fā)上，一直秉持堅定看好、但是科學(xué)對待的理念。早年博生吉聚焦在靶向MUC1的CAR-T細胞技術(shù)研發(fā)上，并在IIT研究中取得了一定的成績。但是，MUC1的異常糖基化抗原表位容易脫落，對患者篩選帶來了較大的影響。不過博生吉在實體瘤CAR-T細胞治療的道路上，一直沒有停滯過。從2018年起，博生吉重點轉(zhuǎn)向開發(fā)靶向B7-H3的CAR-T細胞藥物，并針對實體瘤的特點，從抗體親和力、CAR結(jié)構(gòu)、細胞制備工藝各個環(huán)節(jié)，展開了系統(tǒng)性的研發(fā)。研制成功的TAA06注射液，在不同模型的動物藥效試驗中，展現(xiàn)出單次靜脈給藥即可完全清除腫瘤的藥效結(jié)果，包括獲得了二次荷瘤也能徹底清除腫瘤的優(yōu)異動物數(shù)據(jù)。該產(chǎn)品已經(jīng)被CDE正式IND受理，并且于2022年3月，分別獲得美國FDA孤兒藥和兒科罕見病的資格認定。作為博生吉首款申報實體瘤IND的產(chǎn)品，其首個適應(yīng)癥為兒童實體腫瘤之王——神經(jīng)母細胞瘤。未來該產(chǎn)品將積極向其它兒童實體瘤和成人胰腺癌、腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤等方向進行拓展。

相較于有些熱門靶點，B7-H3相對小眾。博生吉之所以選擇這個靶點，是圍繞臨床未滿足的需求而評估而來的。也就是說，在靶點的選擇上，要首先確定臨床需求，而不是看目前那些靶點熱門來進行選擇。B7-H3在大部分實體腫瘤呈現(xiàn)高表達，但在正常組織細胞不表達或者低表達，表現(xiàn)出優(yōu)良的腫瘤相關(guān)抗原特點。但更重要的是，在臨床上迫切需要得到新的治療手段的一些適應(yīng)癥上，它的表達譜更為廣泛，為產(chǎn)品的適應(yīng)癥拓展創(chuàng)造了良好的基礎(chǔ)。