DNA轉(zhuǎn)錄成mRNA要再翻譯成具有特定氨基酸序列的蛋白質(zhì)才能在體內(nèi)發(fā)揮功能，其中大部分蛋白質(zhì)往往還需要經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾才能具備真正的活性，這種修飾稱為蛋白質(zhì)翻譯后修飾 (Protein translational modifications，PTMs)。翻譯修飾的過(guò)程，就是在蛋白質(zhì)氨基酸序列中添加特定氨基酸或改變特定化學(xué)官能團(tuán)的過(guò)程，進(jìn)而改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。已有實(shí)驗(yàn)證明有三百多種潛在的PTM類型，并且同一個(gè)蛋白質(zhì)可能在多個(gè)位點(diǎn)發(fā)生修飾，這就促成了蛋白結(jié)構(gòu)和功能上的多樣性。
PTMs通過(guò)功能基團(tuán)或蛋白質(zhì)的共價(jià)添加、調(diào)節(jié)亞基的蛋白水解切割或整個(gè)蛋白質(zhì)的降解來(lái)增加蛋白質(zhì)組功能多樣性。這些修飾幾乎影響正常細(xì)胞生物學(xué)和發(fā)病機(jī)制的所有方面。因此，識(shí)別和理解PTM在細(xì)胞生物學(xué)和疾病治療和預(yù)防的研究中至關(guān)重要。
圖1 PTM修飾類型
磷酸化蛋白組
磷酸化蛋白組（Phosphoproteome） 指細(xì)胞、組織或生物體中所有被磷酸化修飾的蛋白質(zhì)及其修飾位點(diǎn)的集合。磷酸化作為最常見(jiàn)的蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTM）之一，通過(guò)激酶催化磷酸基團(tuán)連接到蛋白質(zhì)的絲氨酸（Ser）、蘇氨酸（Thr）或酪氨酸（Tyr）殘基上，調(diào)控蛋白質(zhì)的活性、定位、互作及降解，在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、代謝調(diào)控、細(xì)胞周期、分化和疾病發(fā)生中起核心作用。
圖2 磷酸化蛋白的生物學(xué)功能
應(yīng)用場(chǎng)景
1. 細(xì)胞信號(hào)通路解析
案例：在生長(zhǎng)因子（如 EGF）刺激下，磷酸化蛋白組學(xué)可追蹤 RTK-RAS-MAPK 通路中關(guān)鍵激酶（如 ERK1/2）的磷酸化動(dòng)態(tài)，揭示信號(hào)傳導(dǎo)的時(shí)空調(diào)控機(jī)制。
2. 疾病機(jī)制研究
癌癥：磷酸化異常是腫瘤發(fā)生的標(biāo)志，如乳腺癌中 HER2 受體酪氨酸磷酸化激活 PI3K-AKT 通路，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖；磷酸化蛋白組學(xué)可鑒定腫瘤特異性磷酸化位點(diǎn)作為預(yù)后標(biāo)志物。
神經(jīng)退行性疾?。喊柎暮Ｄ≈?tau 蛋白的過(guò)度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，通過(guò)磷酸化蛋白組學(xué)可定位關(guān)鍵修飾位點(diǎn)（如 Ser396），為藥物開(kāi)發(fā)提供靶點(diǎn)。
3. 藥物研發(fā)與精準(zhǔn)醫(yī)療
靶點(diǎn)驗(yàn)證：激酶抑制劑（如伊馬替尼）的作用機(jī)制可通過(guò)磷酸化蛋白組學(xué)檢測(cè)下游底物磷酸化水平的變化，評(píng)估藥物療效。
生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)：血液或體液中磷酸化蛋白的異常表達(dá)可作為疾病診斷標(biāo)志物，如非小細(xì)胞肺癌患者血清中磷酸化 ALK 蛋白的水平與靶向治療響應(yīng)相關(guān)。
乙酰化蛋白組
乙?；鞍捉M（Acetylproteome） 指細(xì)胞、組織或生物體中所有被乙?；揎椀牡鞍踪|(zhì)及其修飾位點(diǎn)的集合。乙?；峭ㄟ^(guò)乙酰基轉(zhuǎn)移酶（如 HATs）將乙酰輔酶 A（Acetyl-CoA）的乙?；?COCH?）轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)的賴氨酸（Lys）殘基上（少數(shù)情況下涉及絲氨酸、蘇氨酸等），其反向調(diào)控由去乙?；福ㄈ?HDACs）完成。
乙酰化修飾與蛋白活性調(diào)控緊密相關(guān)；大部分研究發(fā)現(xiàn)非組蛋白乙?；l(fā)生在賴氨酸殘基，這種修飾對(duì)于影響mRNA穩(wěn)定，蛋白定位，相互作用以及降解過(guò)程扮演重要角色。更有趣的是，這些非組蛋白乙?；c腫瘤發(fā)生，癌細(xì)胞增殖，免疫效應(yīng)還有關(guān)。
圖3 乙酰化蛋白的生物學(xué)功能
應(yīng)用場(chǎng)景
1. 表觀遺傳與基因調(diào)控
在腫瘤細(xì)胞中，組蛋白 H3K27 乙酰化水平降低與 Polycomb 復(fù)合體（PRC2）介導(dǎo)的基因沉默相關(guān)，而 HDAC 抑制劑（如伏立諾他）可恢復(fù)該修飾，重新激活抑癌基因表達(dá)。
2. 代謝疾病與能量穩(wěn)態(tài)
肝臟代謝：乙?；鞍捉M學(xué)發(fā)現(xiàn)，丙酮酸脫氫酶（PDH）的賴氨酸乙酰化抑制其活性，導(dǎo)致糖酵解增強(qiáng)，這在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中與線粒體功能異常密切相關(guān)。
糖尿。閡鵲核厥芴宓孜錚↖RS-1）的乙酰化可抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)胰島素抵抗，提示乙?；揎椏赡艹蔀?2 型糖尿病的治療靶點(diǎn)。
3. 癌癥機(jī)制與靶向治療
白血。篗LL 融合蛋白通過(guò)異常乙?；{(diào)控 HOX 基因表達(dá)，驅(qū)動(dòng)白血病發(fā)生，其相關(guān)乙?；稽c(diǎn)（如 H3K4）已成為表觀遺傳藥物開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。
生物標(biāo)志物：血清中乙?；?α-1 - 抗胰蛋白酶（AAT）的水平可作為肝癌診斷標(biāo)志物，其靈敏度優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)志物 AFP。
泛素化蛋白組
泛素化蛋白組（Ubiquitinome） 指細(xì)胞中所有被泛素（Ubiquitin, Ub）修飾的蛋白質(zhì)及其修飾位點(diǎn)的集合。泛素化是一種高度動(dòng)態(tài)的翻譯后修飾，通過(guò)三步酶促反應(yīng)（E1-E2-E3）將泛素分子（76 個(gè)氨基酸，8.5kDa）連接到靶蛋白的賴氨酸（Lys）殘基 ε- 氨基上（少數(shù)情況涉及絲氨酸、半胱氨酸等）。
圖4 泛素化蛋白的生物學(xué)功能
應(yīng)用場(chǎng)景
1. 蛋白質(zhì)質(zhì)量控制與降解
囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）的錯(cuò)誤折疊蛋白被 E3 泛素連接酶 TRIM39 泛素化，通過(guò)蛋白酶體降解，其異常降解導(dǎo)致囊性纖維化。
2. 信號(hào)通路與細(xì)胞周期調(diào)控
DNA 損傷應(yīng)答：ATM 激酶激活后，促進(jìn)組蛋白 H2AX 的泛素化（由 E3 酶 RNF8/RNF168 介導(dǎo)），招募修復(fù)蛋白到損傷位點(diǎn)。
細(xì)胞周期：后期促進(jìn)復(fù)合體（APC/C）通過(guò)泛素化降解周期蛋白 B，推動(dòng)細(xì)胞從 M 期進(jìn)入 G1 期。
3. 疾病機(jī)制與治療靶點(diǎn)
癌癥：E3 連接酶 MDM2 過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致 p53 泛素化降解，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。泛素化蛋白組學(xué)發(fā)現(xiàn)，肺癌中 K48 泛素化修飾的抑癌基因 PTEN 水平降低，與 PI3K 通路激活相關(guān)。
神經(jīng)退行性疾。阿爾茨海默病中，tau 蛋白的異常泛素化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，其泛素化位點(diǎn)（如 K274）可作為潛在診斷標(biāo)志物。
乳酸化蛋白組
乳酸化蛋白組（Lactylome） 指細(xì)胞中所有被乳酸（Lactate）修飾的蛋白質(zhì)及其修飾位點(diǎn)的集合。2019 年Nature報(bào)道組蛋白的乳酸化修飾（Lys-lactylation），揭示了糖代謝產(chǎn)物參與表觀遺傳調(diào)控的新機(jī)制。
圖5 乳酸化蛋白的生物學(xué)功能
應(yīng)用場(chǎng)景
1. 代謝重編程與基因表達(dá)調(diào)控
腫瘤 Warburg 效應(yīng)中的作用：癌細(xì)胞糖酵解增強(qiáng)，胞內(nèi)乳酸積累，驅(qū)動(dòng)組蛋白 H3K18、H4K5 乳酸化，激活原癌基因（如 c-Myc）轉(zhuǎn)錄。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，LDH-A（乳酸脫氫酶 A）高表達(dá)導(dǎo)致乳酸堆積，促進(jìn) H3K122 乳酸化，增強(qiáng)缺氧誘導(dǎo)因子 HIF-1α 的轉(zhuǎn)錄活性。
免疫細(xì)胞極化調(diào)控：M1 型巨噬細(xì)胞糖酵解活躍，胞內(nèi)乳酸化修飾組蛋白 H3K27，抑制抗炎基因（如 IL-10）表達(dá)；而 M2 型巨噬細(xì)胞以氧化磷酸化為主，乳酸化水平降低。
2. 應(yīng)激響應(yīng)與細(xì)胞命運(yùn)決定
缺氧適應(yīng)：心肌細(xì)胞缺氧時(shí)，線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，觸發(fā)核內(nèi) H3K9 乳酸化，抑制凋亡基因 Bax 表達(dá)，延長(zhǎng)細(xì)胞存活時(shí)間。
干細(xì)胞分化：胚胎干細(xì)胞向神經(jīng)祖細(xì)胞分化時(shí)，糖酵解增強(qiáng)伴隨 H3K27 乳酸化升高，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生相關(guān)基因（如 NeuroD1）的染色質(zhì)開(kāi)放。
