停止死亡之舞！基于AAV的基因療法治療小鼠亨廷頓舞蹈癥

亨廷頓舞蹈癥(Huntington’s disease, HD)是一種常染色體顯性遺傳。珊嗤⒍伲℉tt）基因多核苷酸重復(fù)序列的錯誤表達(dá)引起。HD起病隱匿，以舞蹈樣動作伴隨進(jìn)行性認(rèn)知、精神功能障礙為主要特征。HD臨床癥狀復(fù)雜多變，患者病情呈進(jìn)行性惡化，通常在發(fā)病 15～20 年后死亡。

研究發(fā)現(xiàn)，Htt突變體（mHTT）在紋狀體GABA能中型多棘神經(jīng)元（MSN）中聚集，這些神經(jīng)元在HD患者的紋狀體中會發(fā)生退行性變現(xiàn)象。近期研究通過細(xì)胞移植、寡核苷酸、基因編輯等手段下調(diào)mHTT的表達(dá)水平，已在多種HD動物模型的治療中取得了初步進(jìn)展。

近期，細(xì)胞轉(zhuǎn)化技術(shù)的發(fā)展為成年腦神經(jīng)元的再生提供了新思路。通過這種技術(shù)，科研工作者可將膠質(zhì)細(xì)胞重編程，使之轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，進(jìn)而治療帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。然而，截至目前尚未有研究將紋狀體膠質(zhì)細(xì)胞成功轉(zhuǎn)化為MSN，這為HD的治療蒙上一層陰影。

2020年2月27日，《Nature Communications》雜志在線刊登了賓夕法尼亞州立大學(xué)陳功研究組的最新重要工作，他們開發(fā)了一種基于AAV的新型基因療法，將小鼠紋狀體內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為GABA能MSN，進(jìn)而緩解小鼠的HD癥狀。本篇文章開發(fā)了新型神經(jīng)再生策略，拓寬了基因治療的應(yīng)用廣度，也為HD的臨床治療提供了新思路。

1.NeuroD1和Dlx2將紋狀體膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為GABA能MSN

首先，作者在紋狀體中混合注射AAV-GFAP-Cre、AAV-DIO-NeuroD1和AAV-DIO-Dlx2。以在星形膠質(zhì)細(xì)胞中過表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1和Dlx2。他們發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)兩種轉(zhuǎn)錄因子之后，大部分星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，其中絕大多數(shù)為GABA能MSN，表明基于AAV的新策略可將紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞成功轉(zhuǎn)化為GABA能MSN。

2.新策略將HD模型鼠紋狀體膠質(zhì)細(xì)胞在體轉(zhuǎn)化為MSN

在了解轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1和Dlx2的在體功能后，作者將新策略應(yīng)用于HD模型鼠——R6/2小鼠。他們發(fā)現(xiàn)，在成年R6/2小鼠的紋狀體中注射以上三種AAV后，其紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為GABA能MSN。而且，轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的MSN具有正常的解剖學(xué)性質(zhì)和電生理性質(zhì)。這表明新策略可實(shí)現(xiàn)成年HD模型鼠的神經(jīng)再生。

3.新策略緩解HD模型鼠神經(jīng)元退行性變以及行為缺陷

最后，作者探究新策略能否緩解HD模型鼠的病癥。他們在HD模型鼠紋狀體中注射以上3種AAV，發(fā)現(xiàn)HD模型鼠紋狀體萎縮水平顯著下降，即紋狀體形態(tài)恢復(fù)正常。此外，這些HD模型鼠的步態(tài)、運(yùn)動等行為缺陷得到了有效緩解，模型鼠壽命顯著延長，表明新策略可成功治療小鼠HD。

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