近年來，基因治療(Gene therapy)作為一種新的治療手段，以其“一次給藥，終身受益”的特點(diǎn)得到了人們的廣泛關(guān)注。從原理上講，基因治療是指將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償因基因缺陷和異常引起的疾。锏街瘟頗康。
在過去幾年里，全球基因治療臨床試驗(yàn)取得了很大的進(jìn)步，而現(xiàn)在，對于基因治療來說，是個最好的時代，截止目前，已有多種基因療法正式獲批上市，為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來了新的治療選擇，為眾多患者帶來福音。
脊髓性肌肉萎縮癥(Spinal muscular atrophy, SMA)，是一種常染色體隱性遺傳性神經(jīng)疾病，其特征為因脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元漸進(jìn)性退化，導(dǎo)致肌肉逐漸軟弱無力、萎縮，運(yùn)動功能嚴(yán)重受限，并隨著病程的發(fā)展，最終影響吞咽和呼吸，嚴(yán)重威脅患者生命，最終造成死亡。
SMA患者體內(nèi)，一種名為SMN1編碼基因的功能缺失而導(dǎo)致SMN(運(yùn)動神經(jīng)元生存蛋白)出現(xiàn)異常，使得神經(jīng)訊號的傳遞受到阻礙，肌肉運(yùn)動神經(jīng)元無法正常工作，造成肌肉的收縮失?，F(xiàn)象。
針對SMA發(fā)病機(jī)制，于2016年12月獲批上市的Spinraza已成為首個批準(zhǔn)用于SMA的治療方法。此外，2019年5月，由Novartis公司AveXis Inc.開發(fā)的基于AAV9病毒載體介導(dǎo)的在患者體內(nèi)表達(dá)SMN1蛋白的藥物Zolgensma被美國FDA批準(zhǔn)用于治療SMA，成為針對2歲以下SMN1出現(xiàn)雙等位基因突變的SMA兒童患者(包括在診斷時尚未出現(xiàn)癥狀的患者)的首個且唯一的基因療法。
SMA在新生兒中的發(fā)病率約為萬分之一，是導(dǎo)致嬰兒死亡最常見的遺傳疾病之一[1,2]，對這種疾病必須盡早診斷，即時治療。SMA的癥狀通？加誆巴砥諢蠆笤縉，因此，子宮內(nèi)(The intrauterine, IU)基因表達(dá)糾正，胎兒基因治療是預(yù)防和治療早發(fā)性遺傳疾病有效的基因治療途徑。
2019年8月，《Molecular Therapy》雜志刊登了Afrooz Rashnonejad研究組最新工作[3]，他們借助血清型為9型的腺相關(guān)病毒載體(rAAV9)向胚胎期小鼠遞送SMN基因，增加了治療后出生小鼠體內(nèi)的運(yùn)動神經(jīng)元數(shù)量及SMN蛋白表達(dá)，延長其壽命。這一研究成果為胎兒基因治療SMA提供了有效的基礎(chǔ)研究支持，是胎兒基因治療取得的一個重要進(jìn)展。
首先，研究人員比較AAV9-EGFP兩種不同的子宮內(nèi)(The intrauterine, IU)注射方式：胎盤注射(intraplacental，IP)和側(cè)腦室注射(intracerebroventricular，i.c.v)的轉(zhuǎn)染效率，并在新生鼠出生后第一天和第十四天利用成像系統(tǒng)(IVIS)觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著時間的增加，兩組幼鼠肩胛間區(qū)EGFP熒光信號水平表現(xiàn)出上升的趨勢，此外，接受側(cè)腦室注射的幼鼠在P1檢測到大腦中有最高水平的EGFP熒光信號，并在P14檢測到脊髓中EGFP高表達(dá)，同時，接受胎盤注射的幼鼠在肝臟和腹股溝處EGFP表達(dá)水平較高(圖1B)。
在P30進(jìn)行免疫熒光結(jié)果顯示，兩周幼鼠的大腦和脊髓處均發(fā)現(xiàn)EGFP廣泛表達(dá))。與胎盤注射相比，側(cè)腦室注射以很高的效率轉(zhuǎn)導(dǎo)幼鼠脊髓(圖1C)及大腦皮層、海馬DG區(qū)和脈絡(luò)叢。
