210萬美元天價(jià)基因療法: SMA及其探索治療之路

時(shí)間：2020-04-10 熱度：

210萬美元天價(jià)基因治療法: SMA及其探索治療之路

脊髓性肌萎縮癥（Spinal muscular atrophy, SMA）又稱脊肌萎縮癥，是一種常染色體隱性遺傳。巳褐械男飾1/35-1/50。SMA的發(fā)病源于SMN基因（負(fù)責(zé)編碼“運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活蛋白”SMN）的雙等位缺失或突變，導(dǎo)致脊髓內(nèi)的α-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性萎縮，引起患者身體軀干和四肢近端骨骼肌發(fā)生漸進(jìn)性、對(duì)稱性肌無力、肌萎縮，患者會(huì)逐漸喪失包含呼吸、吞咽等各種運(yùn)動(dòng)功能。

在兒童群體中，SMA發(fā)病率在1/5000-1/10000，已成為新生兒死亡的頭號(hào)遺傳疾病。與此同時(shí)，傳統(tǒng)醫(yī)藥針對(duì)SMA并無有效治療手段，因此，開發(fā)出一種有效的、符合患者實(shí)際經(jīng)濟(jì)承受能力的治療手段，從而最大程度地提高SMA病患的生存質(zhì)量成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域最受人矚目的焦點(diǎn)之一。

SMA的發(fā)病基因機(jī)制
經(jīng)過近幾十年的研究，人們已逐漸了解SMA的發(fā)病機(jī)制：人類有兩條編碼SMN蛋白的基因：SMN1和SMN2，約95%以上的SMA患者是由于SMN1基因的缺失或突變導(dǎo)致不能合成全功能型SMN蛋白（SMN-FL）；此外，SMN2基因上的堿基突變（C到T）雖然不會(huì)引起氨基酸序列的變化，但會(huì)影響其外顯子7（SMNΔ7）的剪接，引起90%的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物均缺乏SMNΔ7。
因此，在SMA患者中，SMN1基因缺失（如紅色交叉線所示）導(dǎo)致無SMN-FL蛋白合成，同時(shí)SMN2基因的產(chǎn)物（SMNΔ7蛋白）并不穩(wěn)定且迅速降解，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中缺乏SMN蛋白。
病因雖已探明，但是探索SMA的治療之路，道阻且長。
起初，在人們發(fā)現(xiàn)SMA的發(fā)病機(jī)制是由于SMN蛋白的減少所致以后，大多數(shù)的治療策略聚焦于提高SMN蛋白的功能，包括SMN1基因的重新表達(dá)、SMN2基因剪切的修飾以及SMN蛋白的穩(wěn)定性上，因此一些小分子藥物，如喹唑啉類、反義寡核苷酸類（ASOs）應(yīng)運(yùn)而生。例如2016年FDA批準(zhǔn)的一款SMA治療產(chǎn)品Spinraza，它是一種反義寡核苷酸（ASO），能夠改變SMN2前mRNA的拼接，能夠提高SMN-FL的合成。但由于其不能穿透人體的血腦屏障，而只能采用鞘內(nèi)施用。這樣不僅增加了病人多次大劑量給藥帶來的痛苦，其治療費(fèi)用也極為昂貴（治療首年需6次負(fù)荷劑量，約75萬美元；隨后每年需3次負(fù)荷劑量，約37.5萬美元/年）。
SMA患者SMN蛋白全身性缺失，但脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化才是導(dǎo)致該疾病的重要原因，因此，篩選出一種有效靶向脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的候選藥物成為未來攻克該疾病的關(guān)鍵，而基于病毒載體遞送基因的基因治療成為最有希望的候選療法。

人類對(duì)于健康的追求是永無止境的，醫(yī)學(xué)的進(jìn)步往往也總是螺旋式上升。
近年隨著新一代測(cè)序技術(shù)的提高，基因療法治療單一性遺傳疾。ㄈ鏢MA、Duchenne型肌營養(yǎng)不良等）成為更具吸引力的治療方式之一。其中腺相關(guān)病毒載體（AAV），由于其遺傳背景清楚，安全性好，免疫原性低，不同血清型能夠相對(duì)特異性地感染不同組織或器官等特點(diǎn)，被視為最具潛力的基因轉(zhuǎn)移載體之一。

截至目前，至少187項(xiàng)臨床試驗(yàn)涉及AAV的使用（ClinalTrials.gov），顯示出AAV作為基因治療的載體之一，具有非常樂觀的前景。針對(duì)血友病、SMA、脂蛋白酯酶缺乏癥、RPE65型萊伯氏先天性黑朦、Duchenne型肌營養(yǎng)不良等疾病的重組病毒載體基因療法更是幾家大型基因治療公司競相爭奪之地。

經(jīng)過多年發(fā)展及臨床試驗(yàn)，針對(duì)SMA的基因治療藥物（諾華旗下AveXis公司的Zolgensma）終于上市，成為針對(duì)SMA兒童患者的首個(gè)且唯一的基因療法。Zolgensma是一種利用AAV9載體遞送SMN1基因靶向脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)揮作用的全新基因療法，它只需通過一次靜脈注射，便可實(shí)現(xiàn)長期穩(wěn)定的治療效果，可根本性解決1型SMA的遺傳病因，在一次性治愈罕見遺傳病史上具有絕對(duì)的里程碑式進(jìn)展。

與Spinraza相比，Zolgensma（AVXS-101）治療效果更好，其使用的AAV9載體可以穿過血腦屏障，無需鞘內(nèi)給藥，只需簡單的靜脈注射便可達(dá)到長期穩(wěn)定治療的效果。

根據(jù)Zolgensma臨床試驗(yàn)STR1VE （Ongoing）和START（Completed）數(shù)據(jù)顯示：
入組人群均為年齡小于兩歲的嬰幼兒SMA患者，入組前經(jīng)基因篩。啡銜任換騍MN1基因缺失，SMN2基因外顯子7突變，并且患者在6月齡之前便已顯現(xiàn)出SMA的臨床癥狀，并且其體內(nèi)AAV9抗體的滴度<=1:50。
該臨床試驗(yàn)藥效的評(píng)估主要為患者生存率、運(yùn)動(dòng)能力（如獨(dú)立坐立、站立或行走等）以及CHOP-INTEND（一種對(duì)SMA患者運(yùn)動(dòng)技能的評(píng)估）指標(biāo)。
在其正在進(jìn)行的STR1VE臨床試驗(yàn)中，共入組21名SMA患者（10名男性和11名女性），其CHOP-INTEND平均基線分?jǐn)?shù)為31（18分-47分）。所有患者接受一次性靜脈輸注1.1*10^14vg/kg劑量的Zolgensma，接受治療時(shí)的SMA患者平均年齡為3.9月齡（0.5-5.9月齡）。
截至2019年3月的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，19名患者存活，仍在接受干預(yù)治療，且并未持續(xù)使用輔助性呼吸設(shè)備（無事件生存率），其中一名患者因疾病惡化而在7.8月齡時(shí)死亡，另一名患者中途退出該臨床試驗(yàn)。剩余的19名患者中，有13名患者無事件生存，達(dá)14月齡，這也是該研究主要的預(yù)期藥效之一。該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，接受治療的患者除生存率得到顯著提高外，47.6%的患者可獨(dú)立坐立超過30s（10/21，平均12.1月齡）。而未接受治療的同水平患者，一般無法獨(dú)立坐立，并且其超過14月齡的自然生存率僅為25%。
而在已完成的START臨床試驗(yàn)中，共入組15名患者（6名男性和9名女性），其中3名患者接受低劑量一次性靜脈給藥（5.9-7.2月齡，平均6.3月齡），12名患者接受高劑量靜脈一次性給藥（0.9-7.9月齡，平均3.4月齡）。然而該START實(shí)驗(yàn)中，由于Zolgensma濃度測(cè)量方法的更改以及儲(chǔ)存時(shí)間的延長，其精確的給藥劑量無法確認(rèn)，粗略估算其高劑量組患者接受的給藥劑量約為1.1*10^14~1.4*10^14vg/kg，且低劑量組患者接受的給藥劑量約為高劑量組劑量的1/3。接受Zolgensma治療24個(gè)月后，低劑量組患者中只有一人由于病程惡化而終止試驗(yàn)，且所有患者均未能獨(dú)立坐立、站立或行走。而高劑量組的12個(gè)患者均存活，其中75%（9/12）患者能夠獨(dú)立坐立>=30s，16.7%（2/12）的患者能夠獨(dú)自站立或行走。兩組高低劑量間的對(duì)比顯示出Zolgensma對(duì)SMA的有效性及其劑量依賴關(guān)系。
STR1VE顯示出START與一致的安全性和有效性，在大量的積極數(shù)據(jù)支持下，諾華旗下Zolgensma成功上市，能夠給1型脊髓性肌萎縮癥患者帶來長期的、顯著的、突破性的臨床獲益。

然而，里程碑式的醫(yī)學(xué)治療進(jìn)展仍然還是要回到現(xiàn)實(shí)世界。Zolgensma上市后成為了目前世界上最昂貴的藥物之一，210萬美元，這樣的定價(jià)很難真正意義上應(yīng)用于大眾。例如第一款上市的罕見疾病藥物-脂蛋白酯酶缺乏癥（LPLD）基因療法制劑Glybera，由于其定價(jià)太高和市場需求不足，上市后僅有1位患者接受了治療，如今開發(fā)這一藥物的UniQure已經(jīng)發(fā)表聲明，今年10月該藥物的上市期限到期后將不再申請(qǐng)延期而退出市場。全球第二款由GSK研發(fā)上市的用于治療免疫缺陷的Strimvelis療法，上市后銷量也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于市場預(yù)期。

作為一類全新的治療手段，基因療法應(yīng)惠普大眾，但是高昂的成本和價(jià)格卻為該治療的推廣帶來了不良的影響。因此，在開發(fā)新型療法的同時(shí)，將目光更多地聚集在重組病毒載體的工藝及生產(chǎn)上，尋找更加具有組織特異性的載體，使用更少的病毒載體用量以及更加純熟的生產(chǎn)工藝等，盡力降低病毒載體的生產(chǎn)和使用成本。因?yàn)?，只有解決了這些問題，才能夠讓基因治療造福人類。
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