時間：2018-12-21 熱度：

說起東施效顰，九游會j9一定不陌生。傳說春秋時期，越國有一名喚西施的美麗姑娘，擁有沉魚落雁之容，閉月羞花之貌。有一天西施心痛病忽發(fā)，十分難受。她便用一只手捂著胸口，但在旁人看來西施卻又別有一番風姿。西施有一個叫東施的鄰居，容貌甚丑。這一天，她看到西施用手捂胸口，緊鎖眉頭，感到非常美。于是她依法效仿，卻更加丑陋不堪。

在這個故事中，九游會j9重點講到痛覺。痛覺是機體受到傷害性刺激時，產(chǎn)生的一種不愉快的感覺。在人類與動物中，痛覺會誘發(fā)兩種行為：1、反射性躲避行為，如膝跳反射與縮手反射；2、舔舐、撫摸傷患處以減輕痛覺，故事中的西施便是如此。然而，選擇性調(diào)控兩種痛覺行為的神經(jīng)環(huán)路機制，九游會j9尚未可知。

2018年12月13日，《Nature》雜志刊登了哈佛大學醫(yī)學院Qiufu Ma教授的最新重要工作[1]，他們發(fā)現(xiàn)脊髓背角速激肽1型神經(jīng)元通過上行投射參與并調(diào)控痛覺誘發(fā)的舔舐與厭惡性行為，而不參與痛覺引起的反射性躲避行為。該研究首次發(fā)現(xiàn)區(qū)別調(diào)控兩種痛覺行為的中樞神經(jīng)環(huán)路機制，極大提高了人們對痛覺領域的認知。

Qiufu Ma教授

結(jié)果

1.脊髓TAC1神經(jīng)元投射到內(nèi)側(cè)丘腦以及上外側(cè)臂旁核

過去的研究證實，脊髓速激肽1型（TAC1）神經(jīng)元參與痛覺行為[2]，于是作者對此類神經(jīng)元展開詳細研究。他們將TAC1-Cre小鼠與tdTomato報告鼠雜交，發(fā)現(xiàn)TAC1-tdTomato 神經(jīng)元與NK1R大量共標（圖1a-b），而NK1R是脊髓第1層上行投射神經(jīng)元的分子標志。

接著，為研究TAC1神經(jīng)元上行投射到哪些亞區(qū)，作者將TAC1-Cre小鼠于CDX2-Flpo小鼠雜交以標記脊髓尾段TAC1神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)TAC1神經(jīng)元主要投射到外側(cè)韁核、室旁核、丘腦內(nèi)側(cè)核以及上外側(cè)臂旁核，且并不投射到臂旁核中調(diào)控反射性躲避行為的CGRP神經(jīng)元[3]，而非TAC1標記脊髓尾段神經(jīng)元投射到內(nèi)側(cè)丘腦以及上外側(cè)臂旁核更多亞區(qū)（圖1c-h）。

圖1 脊髓TAC1神經(jīng)元投射到內(nèi)側(cè)丘腦以及上外側(cè)臂旁核

22.TAC1^LBX1神經(jīng)元不參與痛覺引起的反射性躲避行為

為研究脊髓背角中TAC1神經(jīng)元的功能，作者將TAC1-Cre小鼠與LBX1-Flpo小鼠（LBX1為脊髓背角分子標志[4]）雜交，通過Cre/Flpo雙依賴性表達白喉毒素殺死TAC1^LBX1神經(jīng)元（圖2a）。他們發(fā)現(xiàn)殺死TAC1^LBX1神經(jīng)元后，小鼠對機械刺激、冷刺激與熱刺激的反射性躲避行為與對照組小鼠并無差異（圖2b-f）。而且，殺死TAC1^LBX1神經(jīng)元對小鼠的條件恐懼記憶與環(huán)境溫度選擇也無任何影響（圖2g-h）。

綜上，TAC1^LBX1神經(jīng)元并不參與機械、溫度、電擊誘發(fā)痛引起的反射性躲避行為。

圖2 TAC1^LBX1神經(jīng)元不參與痛覺引起的反射性躲避行為

3.TAC1^LBX1神經(jīng)元調(diào)控痛覺誘發(fā)的舔舐與厭惡性行為

從上文結(jié)果中，九游會j9了解到TAC1^LBX1神經(jīng)元不參與痛覺引起的反射性躲避行為。那么，這群神經(jīng)元是否參與痛覺誘發(fā)的舔舐行為以及非反射性條件位置躲避行為呢？作者就此展開以下研究。

他們用同樣方法殺死TAC1^LBX1神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)小鼠在長時程熱板、芥末油刺激、后爪灼傷、皮膚夾持行為范式中幾乎無痛覺誘發(fā)的舔舐行為（圖3a-f），與人類內(nèi)側(cè)丘腦損傷的患者癥狀相同[5]。此外，殺死TAC1^LBX1神經(jīng)元后，皮膚夾持帶來的痛覺不再誘發(fā)條件位置躲避行為（圖3g）。

接下來，作者就TAC1^LBX1神經(jīng)元上行投射展開進一步研究。他們在Tac1-Cre小鼠背側(cè)脊髓注射AAV-ChR2，在上外側(cè)臂旁核上方埋植光纖。發(fā)現(xiàn)光激活脊髓-上外側(cè)臂旁核投射可誘發(fā)條件位置躲避行為（圖3h），表明TAC1^LBX1神經(jīng)元通過上行投射調(diào)控痛覺引起的厭惡性行為。

圖3 TAC1^LBX1神經(jīng)元調(diào)控痛覺誘發(fā)的舔舐與厭惡性行為

4.痛覺引起的舔舐行為需TRPV1而非MRGPRD神經(jīng)元參與

最后，為研究脊髓水平解剖學與功能的分離是否同樣適用于初級傳入神經(jīng)，作者選擇兩種非共標痛覺感受器——TRPV1、MRGPRD[6]展開研究（圖4a）。他們發(fā)現(xiàn)，殺死脊髓MRGPRD神經(jīng)元后，小鼠的機械痛閾值更高，舔舐行為無差異；而殺死脊髓TRPV1神經(jīng)元后，小鼠機械痛和冷痛閾值不變，舔舐行為顯著降低（圖4b-c）。這些結(jié)果表明，TRPV1神經(jīng)元而非MRGPRD神經(jīng)元在痛覺引起的舔舐行為中具有必要性。

圖4 痛覺引起的舔舐行為需TRPV1而非MRGPRD神經(jīng)元參與

總結(jié)

疼痛是臨床上最常見的一種癥狀，常伴有反射性防御反應以及后續(xù)舔舐、撫摸行為。然而，對于調(diào)控兩種痛覺行為的神經(jīng)環(huán)路機制，九游會j9尚未可知。本篇文章結(jié)合神經(jīng)示蹤、光遺傳學、行為學等多種方法發(fā)現(xiàn)脊髓背角TAC1神經(jīng)元在舔舐行為中發(fā)揮重要作用，殺死TAC1神經(jīng)元顯著減少舔舐行為而不影響反射性躲避行為，激活脊髓背角TAC1上行投射環(huán)路可誘發(fā)痛覺厭惡性行為。這項研究揭示了區(qū)別調(diào)控兩種痛覺行為的神經(jīng)環(huán)路（圖5），為臨床治療疼痛相關(guān)疾病提供大力支持！

圖5 調(diào)控兩種痛覺行為的神經(jīng)環(huán)路示意圖

參考文獻

1.Huang, T., et al., Identifying the pathways required for coping behaviours associated with sustained pain. Nature, 2018. 2.Gutierrez-Mecinas, M., et al., Preprotachykinin A is expressed by a distinct population of excitatory neurons in the mouse superficial spinal dorsal horn including cells that respond to noxious and pruritic stimuli. Pain, 2017. 158(3): p. 440-456. 3.Han, S., et al., Elucidating an Affective Pain Circuit that Creates a Threat Memory. Cell, 2015. 162(2): p. 363-374. 4.Duan, B., et al., Identification of spinal circuits transmitting and gating mechanical pain. Cell, 2014. 159(6): p. 1417-1432. 5.Young, R.F., et al., Gamma Knife thalamotomy for the treatment of persistent pain. Stereotact Funct Neurosurg, 1995. 64 Suppl 1: p. 172-81. 6.Cavanaugh, D.J., et al., Distinct subsets of unmyelinated primary sensory fibers mediate behavioral responses to noxious thermal and mechanical stimuli. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009. 106(22): p. 9075-80.