Cell Metab | 西南醫(yī)科大學(xué)江涌團(tuán)隊揭示星形膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)線粒體向受損神經(jīng)元轉(zhuǎn)移發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用
急性缺血性中風(fēng)是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因，引起神經(jīng)損傷。缺血性卒中期間腦血流量（CBF）的紊亂限制氧氣和能量底物的輸送，導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化功能障礙和細(xì)胞應(yīng)激。低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LDLR)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞表面蛋白,屬于一種內(nèi)吞性受體,家族成員LRP1廣泛表達(dá)在大腦，肝臟和血管中，也參與腦卒中的病理過程。
1.敲除LRP1后促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取葡萄糖、促進(jìn)乳酸生成
通過病毒敲低星形膠質(zhì)細(xì)胞LRP1后可減少胞外ATP濃度，并能減少線粒體從星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)元上。代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)在敲除LRP1后星形膠質(zhì)細(xì)胞胞內(nèi)葡萄糖和糖酵解中間體，3-磷酸甘油醛和乳酸水平升高以及三羧酸(TCA)循環(huán)中間體琥珀酸鹽、草酰乙酸鹽和蘋果酸鹽水平升高。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞外酸化率（評估糖酵解活性）比氧消耗率高。
圖1、敲除LRP1后減少星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體轉(zhuǎn)移
2. 星形膠質(zhì)細(xì)胞LRP1通過抑制乳酸產(chǎn)生、促進(jìn)線粒體釋放
離體實驗發(fā)現(xiàn)缺氧增加星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)乳酸增加，胞外線粒體和ATP水平下降，表明缺氧抑制線粒體釋放。2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）是一種不可代謝的葡萄糖類似物，可抑制乳酸的產(chǎn)生，并增加細(xì)胞外線粒體，并促進(jìn)ATP的產(chǎn)生。
圖2、乳酸可成劑量依賴性方式降低胞外ATP和線粒體
3、ARF1蛋白乳酸化翻譯后修飾作用 調(diào)控LRP1促進(jìn)線粒體釋放過程
圖3、敲除LRP1加重腦卒中損傷
總結(jié)
本文揭示了LRP1通過促進(jìn)健康線粒體從星形膠質(zhì)細(xì)胞向受損神經(jīng)元的轉(zhuǎn)移發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用：敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞LRP1促進(jìn)糖酵解和乳酸生成，減少健康線粒體向神經(jīng)元的釋放和轉(zhuǎn)移，并加重?fù)p傷缺血性中風(fēng)損傷。
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