由于疾病的發(fā)病機(jī)理及病程發(fā)展極其復(fù)雜，基因變異、表觀遺傳的改變、基因表達(dá)水平、翻譯后修飾、代謝結(jié)構(gòu)等的異常，等諸多因素都在影響著生命體特征的改變。單一組學(xué)的研究只能識(shí)別單一的變化，不能發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致變化的原因，也無(wú)法研究復(fù)雜生物過(guò)程的相互聯(lián)系。而不同組學(xué)的聯(lián)合分析，不僅可以相互驗(yàn)證，而且可以系統(tǒng)全面地解析分子功能和調(diào)控機(jī)制，用于多層次、多角度地解析致病機(jī)理及尋找治療靶點(diǎn)。
基于此，接下來(lái)分享三篇醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)錄組/蛋白組+代謝組研究案例，帶您一覽組學(xué)聯(lián)合的常見(jiàn)分析策略~
【研究案例1】 隊(duì)列研究---研究揭示阿爾茨海默病的疾病進(jìn)展和異質(zhì)性
題目：Unified epigenomic, transcriptomic, proteomic, and metabolomic taxonomy of Alzheimer’s disease progression and heterogeneity
期刊：SCIENCE ADVANCES
影響因子：13.6/Q1
組學(xué)技術(shù)：表觀組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組
研究背景
該研究分析了822例死后腦組織和1041例血液樣本的DNA 甲基化、RNA seq、蛋白質(zhì)組、代謝組和神經(jīng)病理學(xué)數(shù)據(jù)，應(yīng)用了一種新穎的交叉驗(yàn)證機(jī)器學(xué)習(xí)算法解析了遲發(fā)性 AD 中神經(jīng)退行性進(jìn)展和異質(zhì)性背后的多模式分子重構(gòu)。
技術(shù)路線
結(jié)果展示
研究結(jié)論
1）對(duì)腦組織的多組學(xué)數(shù)據(jù)采用了一種新穎的交叉驗(yàn)證機(jī)器學(xué)習(xí)算法，將其分為3個(gè)疾病亞型（ROSMAP）：AD sub1、 AD sub2、 AD sub3；
2）發(fā)現(xiàn)代謝（胰島素、瘦素等蛋白；基因HMG20A）、免疫浸潤(rùn)（蛋白MCP2）、免疫反應(yīng)（蛋白PARC）、抗氧化信號(hào)（基因KIAA0319和代謝物a-tocopherol）、蛋白裂解（代謝物asparagine）等這些生物學(xué)過(guò)程中的作用因子在AD進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用；
3）分析腦組織和血液樣本的組學(xué)相似性，發(fā)現(xiàn)了跨組織的信號(hào)通路，如白介素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、CCKR通路和WNT通路等。
【研究案例2】 機(jī)制研究---揭示小膠質(zhì)細(xì)胞能量短缺增加阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的作用機(jī)理
題目：TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease
期刊：cell
影響因子：64.5 /Q1
組學(xué)技術(shù)：轉(zhuǎn)錄組、代謝組
研究背景
在小鼠中證實(shí)TREM2基因發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)突變會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞缺乏能量。當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞缺乏能量時(shí)，它們不能夠阻止神經(jīng)元產(chǎn)生有害的斑塊。研究表明給大腦中的清理大軍（即小膠質(zhì)細(xì)胞群體）提供能量，可能會(huì)降低神經(jīng)損傷和阻止AD患者經(jīng)歷的記憶喪失和意識(shí)混亂。
技術(shù)路線
結(jié)果展示
研究結(jié)論
1）TREM2基因發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)突變會(huì)導(dǎo)致清除大腦中碎片的小膠質(zhì)細(xì)胞缺乏能量，當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞缺乏能量時(shí)，它們不能夠阻止神經(jīng)元產(chǎn)生有害的斑塊；
2）正常的小膠質(zhì)細(xì)胞包圍著這些Aβ斑塊，阻止受損區(qū)域增加。缺乏TREM2的小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞允許這些斑塊擴(kuò)散，從而更加廣泛地破壞神經(jīng)元；
3）給缺乏TREM2的小鼠喂食環(huán)肌酸（cyclocreatine），可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞包圍有害斑塊，進(jìn)而使神經(jīng)元損傷顯著減少。
【研究案例3】 組學(xué)分析---揭示阿爾茨海默病病理發(fā)展過(guò)程中的性別差異
題目：Insulin and serine metabolism as sex-specific hallmarks of Alzheimer’s disease in the human hippocampus
期刊：Cell Reports
影響因子：9.8 /Q1
組學(xué)技術(shù)：蛋白組、代謝組
研究背景
阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾?，F(xiàn)贗脅著人類健康，性別與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，女性AD發(fā)病率顯著高于同齡男性。該研究借助蛋白組和代謝組來(lái)分析AD病理發(fā)生中的性別差異。
技術(shù)路線
結(jié)果展示
研究結(jié)論
1）通過(guò)蛋白組和代謝組在人海馬組織中發(fā)現(xiàn)了性別特異的AD靶標(biāo)；
2）在女性海馬組織中，D-Ser/total Ser 比率顯著增加，且胰島素信號(hào)通路激活表達(dá)；
3）AD患者中D-Asp 和 L-Asp等蛋白變化與性別無(wú)顯著關(guān)聯(lián)關(guān)系。
聯(lián)合分析策略小結(jié)
轉(zhuǎn)錄組/蛋白組+代謝聯(lián)合分析策略包括：
（1）代謝物和編碼代謝物的上游基因/蛋白的表達(dá)一致性分析，從而解析代謝物編碼基因/蛋白對(duì)下游代謝物的影響；
（2）轉(zhuǎn)錄/蛋白和代謝物的表達(dá)相關(guān)性分析，從而揭示mRNA和代謝物在表達(dá)水平上的相關(guān)性，從而反應(yīng)其在生物學(xué)過(guò)程或疾病進(jìn)程中發(fā)揮的協(xié)同或者抑制作用；
（3）分析不同作用因子（如基因、蛋白、代謝物）在某一特定代謝通路中的上下游調(diào)控關(guān)系，揭示該代謝通路在疾病進(jìn)程中的調(diào)控作用，從而鎖定與疾病顯著相關(guān)的代謝過(guò)程。
（4）多因子（如基因、蛋白、代謝物）的分子靶標(biāo)篩。嗖憒、多角度地解析致病機(jī)理及尋找治療靶點(diǎn)。
