血腦屏障介于血液和腦組織之間，由腦的連續(xù)毛細(xì)血管內(nèi)皮及其細(xì)胞間的緊密連接、基膜、周細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，能夠選擇性地透過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)需要的成分，阻礙有害成分。

血腦屏障是中樞神經(jīng)系統(tǒng)一道重要的物理屏障，保障神經(jīng)系統(tǒng)正常功能的作用。但是當(dāng)腦生病的時(shí)候，血腦屏障反而成了疾病的保護(hù)。憾雜諛災(zāi)琢、帕金森、精神分裂癥等大量中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾。蟛糠忠┪鋃薊岜謊云琳銜耷櫚木苤磐。因此，迫切需要有效突破血腦屏障的藥物遞送策略。

早在2017年，該團(tuán)隊(duì)與Benjamin E Deverman團(tuán)隊(duì)開展合作，構(gòu)建了AAV-PHP.eB血清型病毒，它能夠通過(guò)靜脈注射高效穿越血腦屏障，實(shí)現(xiàn)全腦表達(dá)的目的，但同時(shí)也會(huì)在肝臟富集。
 

圖片來(lái)源（ doi: 10.7150/thno.46992. ）

而全新的AAV.CAP-B10血清型病毒，通過(guò)靜脈注射，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有高度特異性，靶向神經(jīng)元。該研究團(tuán)隊(duì)對(duì)比了三種不同的AAV血清型通過(guò)靜脈注射在各組織器官中的遞送效率（pAAV-CAG-NLS-GFP，1x10¹¹vg，3周切片），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AAV.CAP-B10表現(xiàn)出對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有高度特異性和肝臟的低靶向性；同時(shí)，脊髓中，AAV.CAP-B10的遞送效率比AAV-PHP.eB弱約40%，但比AAV9高約16倍。

病毒載體除了在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域促進(jìn)九游會(huì)j9對(duì)腦的認(rèn)知，其還是絕佳的基因治療藥物載體。2017年12月和2019年5月，F(xiàn)DA分別批準(zhǔn)了來(lái)自Spark Therapeutics的基因治療藥物L(fēng)uxtunra（Voretigene Neparvovec-rzyl）和來(lái)自Novartis的基因治療藥物Zolgensma（Onasemnogene Abeparvovec-xioi）上市。其中Luxtunra以AAV2為載體，通過(guò)視網(wǎng)膜下腔注射的方式將功能性RPE65基因遞送至患者的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中，促使功能性RPE65酶的表達(dá)，從而恢復(fù)患者正常的視覺(jué)循環(huán)。治療雙等位RPE65基因突變相關(guān)的視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良。Zolgensma則以AAV9為載體，通過(guò)靜脈注射的給藥形式，將功能性SMN1基因遞送至患者體內(nèi)，促使SMN蛋白的表達(dá)，從而恢復(fù)受損的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，用于治療脊髓性肌肉萎縮。

非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（Non-human Primate, NHP）的大腦組織和結(jié)構(gòu)與人腦非常相似，是腦科學(xué)研究很好的模型，近年來(lái)，隨著病毒載體的不斷發(fā)展，其已成為NHP腦研究不可或缺的關(guān)鍵基因遞送工具。

該研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)狨猴靜脈注射對(duì)比了AAV9、AAV-PHP.eB 、AAV.CAP-B10三種不同血清型病毒在NHP中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的傳導(dǎo)效率（7x10¹³vg/kg），發(fā)現(xiàn)AAV.CAP-B10表現(xiàn)出與小鼠類似的性質(zhì)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有高度特異性和肝臟的低靶向性，且靶向神經(jīng)元。

 

 

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