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【專家報告】王立群博士：新一代細胞產(chǎn)品iPSC-CAR-NK開發(fā)進展

時間：2022-07-01 熱度：

6月21日，星奕昂生物創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官王立群博士在細胞治療系列公開課【第5期】中做了主題為《新一代細胞產(chǎn)品iPSC-CAR-NK開發(fā)進展》的報告，本文根據(jù)專家報告內(nèi)容整理，并經(jīng)專家審核確認。

嘉賓簡介

星奕昂生物創(chuàng)始人&董事長兼首席執(zhí)行官。

中國科學技術(shù)大學細胞生物學學士、美國馬里蘭大學巴爾的摩分校分子生物學博士以及辛辛那提薩維爾大學工商碩士，美國國立健康研究院(NIH)博士后。

王立群博士在美國和中國的生物制藥領(lǐng)域擁有豐富的專業(yè)技術(shù)和研發(fā)管理經(jīng)驗，曾任復(fù)星醫(yī)藥副總，首席技術(shù)官和美國凱特合資公司復(fù)星凱特的總裁。用不到三年時間帶領(lǐng)復(fù)星凱特完成了奕凱達的技術(shù)落地，注冊臨床和生產(chǎn)，成為獲中國藥監(jiān)局批準上市的首個CAR-T產(chǎn)品。

在此之前，他在美國寶潔、百時美施貴寶、阿斯利康以及葛蘭素史克中國研發(fā)中心的重要管理崗位上任職近20年，參與和主導了多個新藥的研發(fā)及轉(zhuǎn)化工作。加入復(fù)星凱特前，王立群博士在西比曼生物科技擔任首席運營官，全面管理公司運營、細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)、藥理和臨床研究，并兼任干細胞事業(yè)部總經(jīng)理。

全文字數(shù)約3500字，預(yù)計閱讀時間5分鐘

工程化細胞治療產(chǎn)品屬于基因治療的一部分。近年來，同其他藥品相比，我國已有諸多生物制品處于三期臨床，九游會j9相信，這其中定會有競爭力的細胞治療產(chǎn)品通過臨床循證，進而上市。就細胞治療領(lǐng)域而言，NK細胞處于炙手可熱的狀態(tài)。近年來，中美都投入了大量的資金與科研精力。美國當前在研NK細胞臨床項目有770項，我國有250項。而聚焦于CAR-NK，我國臨床項目有22項，超過美國7項。在NK細胞治療領(lǐng)域，九游會j9國家展現(xiàn)著高度的研究興趣與充沛的研究熱情，進行著多項臨床嘗試；伴隨著這種持之以恒的嘗試定會是呼之欲出的新一波細胞療法。

01

自體CAR-T細胞治療的興起與局限

2017年兩款CAR-T細胞產(chǎn)品率先在美國上市；到了2021年，中國也有兩款產(chǎn)品問世。如此高程度的創(chuàng)新產(chǎn)品，中美之間只差四年，表明我國對創(chuàng)新療法的高度關(guān)注，一旦有新的優(yōu)質(zhì)療法問世，我國便會加大投入緊追不舍甚至超越。目前，已有8款CAR-T細胞產(chǎn)品問世，這無疑奠定了細胞治療的成藥性與產(chǎn)業(yè)化的基礎(chǔ)。眾所周知，在國內(nèi)外，已獲批的細胞療法都為復(fù)發(fā)難治的患者帶來新的生機與希望，也使得九游會j9對很多適應(yīng)癥尤其血液瘤的適應(yīng)癥有著治愈的期望；且真實世界的數(shù)據(jù)表明：在接受治療五年內(nèi)，患者體內(nèi)都檢測不到腫瘤細胞。毋庸置疑，創(chuàng)新的細胞治療產(chǎn)品為患者帶來新的希望，但同樣需要認識到既存細胞治療產(chǎn)品的局限，認清當前細胞治療領(lǐng)域的痛點與難點：

1.靶點與適應(yīng)癥局限

當前已批準的八款產(chǎn)品，靶點均為CD-19和BCMA，這兩個靶點都在B細胞上。因此，這也就決定了他們只能在血液瘤范圍發(fā)揮作用。

2.防止副作用發(fā)生，監(jiān)控成本高

T細胞具備很強的激活力與殺傷力，但其代價是治療過程產(chǎn)生很多的細胞因子，進而導致了“細胞因子風暴”的產(chǎn)生。如果未及時加以控制，還會產(chǎn)生神經(jīng)毒性。這使得在治療過程中，不能有絲毫怠慢，患者往往需要住院兩周以上甚至在ICU中度過以確保副作用能被及時干預(yù)，確保安全。雖然該療法是安全可控的，但是如此大的投入依然不是九游會j9樂見的。

3.制備成本高，患者可及性差

自體CAR-T來源于個體患者，是個體化定制產(chǎn)品。“定制”的細胞治療服務(wù)包括生產(chǎn)、質(zhì)控、物流、臨床治療等諸多環(huán)節(jié)，導致其極高的成本，進而決定了其較高的定價，這無疑直接影響了患者的可及性。

綜合以上幾點，要做一個新的產(chǎn)品，需要具備三個重要的優(yōu)點：第一是通用的，第二是可以量產(chǎn)化的，第三最好可以治療實體瘤。這三點恰是解決上述難點與痛點的法門。結(jié)合文獻以及對細胞治療的理解，王博士認為iPSC-CAR-NK路徑開發(fā)出的產(chǎn)品有可能同時具備這三個優(yōu)點。

02

iPSC-CAR-NK的優(yōu)勢

1.NK細胞可成為通用型現(xiàn)貨產(chǎn)品（異體使用）

NK細胞不具備 TCR（抗原受體T細胞），異體使用不會攻擊宿主，不會引發(fā)機體免疫反應(yīng)，可以事先制備，對所有人適用。逾30項臨床研究，近600名患者包括異體應(yīng)用，證明了 NK 細胞的安全性，無患者出現(xiàn) GvHD（移植物抗宿主。，無高級別的細胞因子風暴或神經(jīng)毒性等副作用。

2. NK 細胞可從 iPSC分化而達到同質(zhì)量產(chǎn)化

使用誘導產(chǎn)生的多能干細胞 iPSC 避免了源頭反復(fù)采樣的問題，可利用單克隆干細胞無限擴增的性能，建成符合 GMP要求的用之不竭的同質(zhì)化起始細胞工作庫。經(jīng) GMP 生產(chǎn)工藝分化制備，便可以反復(fù)量產(chǎn)化地生產(chǎn)出 NK 產(chǎn)品。

3.NK細胞用于治療實體瘤的潛力

NK具有天然廣譜的殺傷機制，不依賴于特定靶點，可以克服實體腫瘤靶點異質(zhì)性。NK 又是抗體藥發(fā)揮腫瘤殺傷的重要細胞成分( antibody - dependent cell- mediated cytotoxicity , ADCC )。通過聯(lián)用， NK 可以大大提高已有的實體腫瘤抗體藥的療效。加入 CAR 更可增強對特定實體瘤靶點的殺傷和 NK 體內(nèi)擴增，快速起效降低腫瘤負荷，適應(yīng)癥針對性更強。

近年來，NK賽道已非常火熱，國際上臨床中NK細胞的來源多種多樣：有臍帶血來源的NK，PBMC（外周血單個核細胞）來源的NK，iPSC來源的NK，抑或NK細胞系。不同來源的NK，均具備功能。但相較于其他，iPSC來源的NK具備如下優(yōu)勢：

（1）iPSC體外分化成的 NK 與體內(nèi)原代細胞功能相似（ Fate公司臨床試驗數(shù)據(jù)已驗證）;

（2）允許基因編輯進一步改造信號通路和功能基因，創(chuàng)造出新的具有更好殺傷性的NK 細胞藥物;

（3）允許建立經(jīng)改造后的克隆化細胞，作為生產(chǎn)工藝的起始材料，避免了自體細胞生產(chǎn)起始物不固定，終產(chǎn)品不均一，質(zhì)量和療效不確定的重大缺陷充分運用干細胞易擴增的特點;

（4）在生產(chǎn)前建立大規(guī)模同質(zhì)的主細胞庫和工作細胞庫，并通過高效可復(fù)制的工藝，量產(chǎn)化生產(chǎn)，顯著降低生產(chǎn)、灌裝和質(zhì)控成本（類似于抗體藥的工業(yè)化生產(chǎn)方式）。

03

iPSC-CAR-NK

技術(shù)路徑-技術(shù)平臺搭建與優(yōu)化

星奕昂公司專注于iPSC-CAR-NK技術(shù)，以開發(fā)通用型現(xiàn)貨，可以量產(chǎn)，可治療實體瘤的細胞治療產(chǎn)品為目標，遵循？榛牡撞懵嘸，搭建組合式技術(shù)平臺。

？旎際跗教

1.選定iPSC庫

星奕昂團隊引進了10株GMP 級別的 iPSC 細胞（6株國內(nèi)，4株海外），在具備中檢院合作完成的放行檢驗 COA 的同時，星奕昂團隊完成了入場質(zhì)量檢驗復(fù)核與全基因組測序，以確保無遺傳疾。輝誒埡徒夤討 iPSC多能干性標志物分子的陽性率近100%，分化潛力良好；最終根據(jù)干性，擴增和分化率優(yōu)。呀⒘酥腫涌，供后續(xù)編輯用。

2.基因編輯和CAR導入系統(tǒng)優(yōu)化和驗證

基因編輯是核心技術(shù)?；蚓庉嫹譃閮蓚€方向，一方面是編輯與NK細胞分化和激活相關(guān)的基因和通路，另一方面定點導入靶向?qū)嶓w瘤的CAR序列。利用Crispr-Cas9介導的基因敲入技術(shù)，通過同源臂將CAR序列導入到指定基因組位置，之后挑選克。謝蜃椴廡蛞勻范ㄎ尥尋，此時獲得了工藝生產(chǎn)的起始細胞庫。接下來通過NK分化擴增技術(shù)即可得到產(chǎn)品，并進行產(chǎn)品的保存。

04

基因編輯策略與進展

1.CAR實體瘤靶點優(yōu)選的考量原則

首先，靶點在腫瘤細胞和正常細胞的表達必須有高區(qū)分度; 其次，靶點 density 抗原表達量高（覆蓋率雖低，但單個腫瘤細胞表達量高）；如針對靶點相關(guān)藥物如單抗, ADC 或細胞治療已有一定臨床安全性和有效性的數(shù)據(jù)，會優(yōu)先考慮；優(yōu)選相關(guān)適應(yīng)癥對免疫抑制檢查點治療有響應(yīng)效果或免疫細胞高浸潤的靶點；優(yōu)選能局部治療的適應(yīng)癥靶點，快速 POC ；應(yīng)考慮該適應(yīng)癥現(xiàn)階段是否有有效的治療藥物（ SoC )，治療效果是否還有可提高的空間；不只局限于單一瘤種的特異性，多瘤種、多適應(yīng)交叉的靶點為佳，有獲批抗體聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥會優(yōu)先考慮。

2.iPSC-NK工藝的優(yōu)化

iPSC相當于退了一步，但卻賦予了人們更多海闊天空的可能。但事實上在體外模擬體內(nèi)NK分化發(fā)育馴化過程，仍充滿挑戰(zhàn)。首先，要確保系統(tǒng)的密閉性：包括生產(chǎn)與采樣，最大可能降低長周期內(nèi)引入污染的風險；第二，要保證可量產(chǎn)化：用同質(zhì)克隆化工作細胞為起始物料，連續(xù)生產(chǎn)，每批次＞100劑。最關(guān)鍵的是在整個過程中不使用血清以及動物源性因子，同時不使用滋養(yǎng)層細胞最大可能減少在工藝生產(chǎn)和質(zhì)量成本控制方面的不利因素。“NK細胞分化率達到95%以上，凍融復(fù)活率達到90%以上”，帶著這個目標，星奕昂團隊在各個工藝生產(chǎn)環(huán)節(jié)展開探索，并都取得了令人欣喜的結(jié)果，已完成多株 iPSC 細胞在3D培養(yǎng)體系中 EB 形成工藝探索和優(yōu)化大小和均一性,并優(yōu)化了向HSC和NK分化的工藝，確保二者分化率均穩(wěn)定在90%以上，并在多個細胞株中得以實現(xiàn)；在制作時間方面，當前由iPSC向NK分化需要28天，結(jié)合將NK細胞進一步擴增使其滿足產(chǎn)品劑量要求共需40天左右，

遠少于參考文獻中的50天；在NK細胞擴增方面，經(jīng)過工藝調(diào)整與優(yōu)化，可將PBMC來源的NK細胞實現(xiàn)500倍的擴增，且擴增而來的NK細胞不損害其NK屬性，且具有完好的殺傷能力，其復(fù)融活力也可達到90%。

05

iPSC-NK分化工藝研究

細胞治療產(chǎn)品要從開始時即關(guān)注CMC和法規(guī)。不同于自體CAR-T細胞，iPSC-CAR-NK起始細胞一致，工藝相對容易，規(guī)模也相對較大。對標深耕該領(lǐng)域多年的Fate公司，他們雖也從iPSC出發(fā)，但卻對iPSC進行了三個編輯：CD16抗剪切，il15的融合蛋白實現(xiàn)產(chǎn)品自刺激以及CD38的敲除。不同基因編輯策略來源于不同的應(yīng)用目的，盡管有相同的理念，但從源頭開始，星奕昂與Fate公司便在制造工藝、適應(yīng)癥等方面各具特色。但Fate公司的臨床試驗打消了人們對體外分化而來的NK細胞的顧慮，同時也顯示了安全性。

06

其他細胞療法

免疫細胞結(jié)合器還處于發(fā)展階段，期待更多的臨床數(shù)據(jù)。雙靶點邏輯門的應(yīng)用助力于CAR分子的開發(fā)。巨噬細胞本身具備的吞噬與呈遞能力，CAR-Macrophage也是未來的熱門方向。

其他細胞療法

07

小結(jié)

細胞治療是目前創(chuàng)新藥的熱門賽道，前景光明，市場潛力巨大，機會將給予勇于創(chuàng)新，堅忍不拔的踐行者。iPSC- CAR - NK 又最有潛力成為下一個細胞治療的明星產(chǎn)品，也是星奕昂選擇的技術(shù)路徑：異體通用型，現(xiàn)貨細胞治療產(chǎn)品，提升臨床應(yīng)用場景可量產(chǎn)化，降低生產(chǎn)成本，極大提高患者可及性實體瘤治療，提高患者覆蓋率，滿足更大臨床需求。星奕昂按既定策略自主創(chuàng)新研發(fā)快速推進的同時，重視引進有協(xié)同作用的先進技術(shù)瞄準未滿足臨床需求和百億市。⒊鋈虼蔥鋁煜鵲男亂淮 NK 細胞治療產(chǎn)品，為全球腫瘤患者造福！

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