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【Circulation】見“心”使舵的IGF1R之真的還想再活五百年

時間：2022-06-24 熱度：

前言

2022年6月奧地利格拉茨醫(yī)科大學Simon Sedej研究團隊在Circulation循環(huán)雜志上發(fā)表題目為“Fine-Tuning Cardiac Insulin/Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor Signaling to Promote Health and Longevity”的心血管文章。該研究發(fā)現(xiàn)心臟IGF1R信號與心臟功能密切相關并表現(xiàn)出與年齡相關的非線性關系，該發(fā)現(xiàn)或為促進心臟健康與延長壽命提供可施行的新治療策略。

背景介紹

胰島素/胰島素樣生長因子1（IGF1）通路是細胞代謝和衰老的關鍵調(diào)節(jié)因子。既往的研究顯示IGF1受體（IGF1R）或其下游效應物功能缺失能夠延長壽命，但在哺乳動物中只有雌性表現(xiàn)出了這種能力，并且這種能力對于除癌癥外的正常個體的影響存在很大爭議。那么IGF1R信號通路是否是在特定生理條件下以被動的方式調(diào)節(jié)衰老速度呢？

有研究表明特異性IGF1R信號在調(diào)節(jié)心臟穩(wěn)態(tài)中起到關鍵性作用。抑制心肌細胞IGF1R信號已被證明會產(chǎn)生不利影響，而其激活與增強心臟收縮力和生理肥厚有關。然而最新的研究顯示，抑制IGF1R信號通路可以減輕年老小鼠的不良心臟重構(gòu)，而老年雌性小鼠使用IGF1R單克隆抗體治療卻可以改善心臟功能。為了解釋這一反差現(xiàn)象，研究者假設IGF1R調(diào)節(jié)心臟的結(jié)果究竟是利是弊取決于心臟的年齡，并對IGF1是否存在這種雙相和年齡依賴性的心臟作用進行驗證。

圖. 松鶴延年（Longevity Crane）

亮點要素

01

終末期自然衰竭的人類心臟顯示出IGF1R極高的表達水平和信號活性

02

小鼠心肌細胞IGF1R過表達導致早期優(yōu)越的心臟功能及生理性肥厚，但會加速心臟衰老及心力衰竭最終減少晚年壽命

03

增加心肌細胞IGF1R信號通過降低自噬和線粒體氧化能力加重老年心功能障礙

04

MBNL1能夠穩(wěn)定成纖維細胞激活（纖維化）狀態(tài)下的轉(zhuǎn)錄本

研究內(nèi)容

01

為了確定激活的IGF1R信號對心臟的長期影響，研究者在雄性小鼠心肌細胞中特異性過表達人IGF1R（Tg），研究雄性是因為有爭議的IGF1R信號作用主要與雄性有關。研究者對Tg和WT小鼠的心臟結(jié)構(gòu)和功能都進行了終身觀察，在3個生命階段（即成年早期、中年、老年）均進行了全面的心臟檢查，采用了超聲心動圖、運動耐受性測試和心肺功能測試等方法。Tg小鼠在3個生命階段均表現(xiàn)出明顯的心肌肥厚，并且心肌細胞水平上Tg心臟也表現(xiàn)出肥大的跡象。但不論年齡大。琓g和WT小鼠的心率功能卻相似。雖然Tg小鼠在幼齡時表現(xiàn)出較好的心臟收縮能力和運動能力，但IGF1R過表達的有益作用會在中年時消失，并且老年的Tg小鼠還會出現(xiàn)明顯的心肌病癥狀，表現(xiàn)為左室纖維化增加，射血減少，左房重構(gòu)嚴重等。老年Tg小鼠明顯的收縮期和舒張期功能障礙表明生理性肥厚向病理性肥厚轉(zhuǎn)變與衰老有關，類似于人類非擴張性心肌病。以上結(jié)果表明，盡管心臟IGF1R過表達促進了成年早期心臟健康，但它加劇了與年齡相關的心臟衰退，心力衰竭的風險會隨年齡的增長而增加。為了確定IGF1Rtg小鼠與年齡相關的心臟衰退是否會降低壽命，研究者對小鼠壽命進行觀察發(fā)現(xiàn)排除腫瘤等其他疾病影響，Tg小鼠最大壽命明顯減少，其壽命的縮短是由心臟功能不全引起的。

圖1. 心臟IGF1R過表達改善成年早期心臟功能卻導致晚期心力衰竭及壽命縮短

02

接下來研究者通過測量體循環(huán)和心臟中IGF1的濃度來評估IGF1R通路下游效應物，并探索IGF1R信號轉(zhuǎn)導的年齡依賴性變化。Tg小鼠心肌IGF1水平明顯低于WT小鼠，心肌細胞IGF1R高表達顯著增加通路信號活性，表現(xiàn)為年輕和年老的Tg小鼠中AKT兩個位點磷酸化增加。由于IGF1R通過mTORC1刺激蛋白質(zhì)合成并抑制分解代謝途徑如自噬等，通過檢測mTORC1亞基和底物的磷酸化程度及自噬相關指標，發(fā)現(xiàn)老年Tg小鼠中mTORC1亞基和底物的磷酸化水平顯著增加導致與年齡相關的自噬下降，這其中包括自噬底物的積累及自噬通量的下降。以上結(jié)果表明，Tg小鼠心臟自噬通量的降低導致不良心臟表型的發(fā)展。由于自噬與線粒體等細胞器功能異常密切相關，研究者推測年齡較大的Tg心臟可能由于線粒體功能受損而衰竭。接下來評估了老化Tg和WT心臟的線粒體呼吸功能和ATP產(chǎn)量。二者呼吸能力很強但Tg線粒體ATP產(chǎn)量明顯低于野生型小鼠)，這會導致線粒體氧化能力受損，氧化應激可能增加。老年Tg心臟的靶向代謝組分析揭示了三羧酸循環(huán)中間體等水平均降低，NADPH/NADP檢測到其抗氧化潛力降低，同時還存在乳酸積累。表明Tg心臟線粒體紊亂降低了氧化磷酸化和應激抗性最終導致了早期心力衰竭的發(fā)病。

圖2. 自噬和線粒體氧化能力受損是IGF1R^tg小鼠心臟IGF1R信號傳導的不利影響

03

為了充分證明老年Tg小鼠自噬失調(diào)和心功能受損之間的因果關系，研究者給小鼠補充亞精胺，之前已經(jīng)證明亞精胺可以增強老年小鼠的心臟自噬。實驗證實亞精胺能有效阻止IGF1誘導的心肌細胞系自噬抑制。經(jīng)過5個月的亞精胺喂養(yǎng)后對Tg小鼠心臟進行評估，發(fā)現(xiàn)亞精胺喂養(yǎng)的Tg小鼠的心率、LV質(zhì)量和重構(gòu)指數(shù)與未處理Tg小鼠基本相同。雖然亞精胺不能逆轉(zhuǎn)已建立的心肌肥厚，但它也能改善左室射血、重構(gòu)及最大最小壓等。補充亞精胺至少在一定程度上改善了衰老Tg小鼠的三羧酸循環(huán)和糖酵解中間體的水平。以上這些結(jié)果提示，心臟自噬減少可能參與了老年Tg小鼠心功能障礙加重的過程。

圖3. 自噬誘導劑亞精胺可改善老年IGF1R^tg小鼠心臟表型

04

為了進一步了解心臟IGF1R信號在早期和晚期生命階段的作用，研究者對IGF1R信號降低的小鼠再次進行長期研究。由于IGF1R缺失可能會導致胚胎缺陷和存活率降低，使用了一種dnPI3K小鼠模型。與WT相比，心肌細胞特異性dnPI3K小鼠心肌IGF1信號和濃度較低，體現(xiàn)在AKT兩個位點的磷酸化降低。因此，dnPI3K小鼠在成年早期和老年左心室重量、后壁厚度和重構(gòu)指數(shù)均低于WT小鼠。然而心臟功能評估顯示，在基線和β-腎上腺素的刺激下，年輕dnPI3K小鼠的EF仍然WT小鼠低，這表明年輕dnPI3K小鼠可能抑制了心臟生長而不是減弱了重構(gòu)。相比之下，老齡dnPI3K小鼠的射血顯著高于WT，因此EF年齡依賴性的下降程度更低。年輕dnPI3K小鼠也表現(xiàn)出比WT對照組更低的運動能力。事實上，β-腎上腺素刺激顯示老年dnPI3K小鼠的心臟儲備能力顯著高于老年WT小鼠。因此，盡管早期心臟生長延遲，部分抑制IGF1R信號在衰老過程中有心臟保護的作用。因此，老齡dnPI3K小鼠比WT小鼠更長壽。雖然dnPI3K小鼠的壽命比Tg小鼠延長，但它們在年輕時卻有更高的死亡風險。這些數(shù)據(jù)共同證實了心臟IGF1R信號在早期生命中的重要作用及其在衰老中的有害作用。

圖4. dnPI3K小鼠心肌細胞IGF1R降低延緩心臟生長但可防止與年齡相關的心功能下降

05

最后研究者通過評估IGF1R及其下游效應物在年齡相當于老年小鼠的老年人類心臟中的表達和信號轉(zhuǎn)導活性來驗證該研究結(jié)果。使用了珍貴的來自人類衰竭心臟的左心室進行活檢，并將其與左心室肥厚或正常情況下，超聲心動圖顯示心臟功能保留的對照供者的活檢進行比較。與對照組心臟相比，肥厚心肌中IGF1R的表達沒有增加，并且肥厚心肌中AKT、ULK-1和S6K的磷酸化或表達水平也沒有差異。但與正常對照或非衰竭的人心肌肥厚相比，衰竭組IGF1R的表達增加2倍。與從Tg小鼠中獲得的結(jié)果一致，衰竭的心臟顯示AKT和ULK-1磷酸化增加，這反映了mTORC1活性的增加。總之這些結(jié)果表明，心力衰竭與人類中增加的IGF1R信號有關。

圖5. 在衰竭的人類心臟中增加的IGF1R信號

驚

喜

持

續(xù)

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