Nat Commun | 上科大管吉松組發(fā)現(xiàn)海馬體對記憶存儲的重要索引機制
“這不僅僅是海馬和皮層在認知功能認識上新的突破，而且會對相關的疾病和腦機接口研究有重要的指導意義。”本文第一作者羅文翰介紹，本研究首次提出一種新的認知機制：海馬通過內嗅皮層誘導廣泛皮層伽馬同步來支持記憶寫入和提取。
臨床意義上來說，阿爾茲海默癥萎縮腦區(qū)首先就是從海馬-內嗅皮層開始的，并且展現(xiàn)出空間感知和記憶能力的下降。因此該研究也可指導新型電刺激療法的開發(fā)：后續(xù)刺激療法可以關注人類的內嗅皮層及附近區(qū)域，嘗試伽馬頻段的深部腦刺激，有望為阿爾茲海默癥病人的治療帶來曙光。
同時，本研究也證明了獨特的伽馬波段的腦電同步和認知高度相關，多腦區(qū)的伽馬頻段同步數(shù)據(jù)不僅包含多腦區(qū)相關性信息，也大大豐富了腦機接口的輸入數(shù)據(jù)（BMI, Brain mechine interface），因此也會有利于人類腦電信號的解讀（decoding）和相關腦機接口的新設計。
結果
在記憶過程中小鼠的腦電波同步
海馬和外側內嗅皮層誘導腦電波同步
圖2 在海馬損傷小鼠中，海馬依賴的遠程皮層gamma相位同步由L5 LEC調控并以iSOS機制重建
人為誘導皮層同步幫助海馬損傷小鼠形成新記憶
為探究LEC介導的新皮層gamma相位同步對海馬介導的情境性恐懼記憶的重要作用，研究人員通過小鼠顱窗給予470nm LED光照刺激同時激活LEC到皮層各目標腦區(qū)（人為誘導iSOS）。結果發(fā)現(xiàn)，這些數(shù)據(jù)表明，iSOS治療恢復了海馬損傷小鼠長期情境性恐懼記憶的編碼和存儲（圖3a-d）。
此外，在空間記憶任務中，iSOS治療能夠幫助海馬損傷小鼠形成并檢索隱藏食物的空間信息（圖3f-g）。這些行為學結果提示了，iSOS治療和LEC軸突介導的遠程gamma相位同步能夠協(xié)調在小鼠新皮層中存儲情境性記憶和空間記憶信息，從而成功地完成記憶提取。
圖3 iSOS治療可以改善海馬損傷小鼠的記憶缺陷
隨后，作者探究了是大腦皮層腦電波同步，還是LEC軸突末端的激活，參與了海馬依賴的皮層記憶儲存。研究人員對兩組海馬損傷小鼠進行連續(xù)訓練，要么給予iSOS治療，要么借助光遺傳學技術非同步地激活LEC-MO和LEC-VIS的軸突末端（圖4a）。結果顯示與非同步激活LEC軸突末端處理相比，經iSOS治療的海馬損傷小鼠表現(xiàn)出更優(yōu)的學習能力和記憶能力（圖4b-f）。提示了遠程皮層腦電波同步才是空間記憶存儲的關鍵。
圖4 iSOS治療改善海馬損傷小鼠的空間記憶缺陷
記憶細胞的活動與腦電波同步具有高度的相關性
接下來，作者還研究了記憶細胞的活動與腦電波同步的相關性。研究人員在空間記憶任務中設置了預探索階段(pre-exploring)，結果顯示，該研究還發(fā)現(xiàn)記憶細胞的活動與腦電波同步具有高度的相關性，暗示同步可同時激活多腦區(qū)的記憶細胞從而幫助大腦喚起整個記憶網絡。有意思的是，研究還發(fā)現(xiàn)這些記憶細胞編碼小鼠自我為中心的空間信息，例如某個神經元群總是在某個物體位于小鼠身體的左側時發(fā)放（圖5）。
圖5 大腦皮層記憶細胞的活動與腦電波同步高度相關性，并在記憶重提過程中表現(xiàn)出自我為中心的編碼
最后，研究人員借助化學遺傳技術驗證LEC介導記憶重現(xiàn)過程中的必要性。研究人員在c-Fos-CreER小鼠LEC區(qū)注射AAV-hSyn-hM4D(Gi)-mCherry，CNO抑制LEC活動，發(fā)現(xiàn)小鼠表現(xiàn)出記憶缺陷（圖6a-c）。同時，LEC活動受到抑制導致預探索階段標記記憶印跡神經元的再激活減少，也降低了“記憶提取”測試中在預探索階段標記的皮層記憶神經元的活動頻率，消除了記憶印跡細胞的活動與遠程gamma相位同步的相關性（圖6d-i），提示了海馬-外側內嗅皮層通過gamma同步幫助皮層記憶形成與提取。記憶編碼的每個皮質區(qū)域的部分上下文信息通過gamma同步進行整合，從而形成完整的記憶表征。
圖6 LEC介導的腦電波同步對于大腦皮層記憶細胞的再激活和記憶恢復至關重要
結論
本文借助轉基因模型鼠、空間記憶任務等行為學范式、病毒載體示蹤技術、光遺傳學、化學遺傳學等多種技術手段，研究發(fā)現(xiàn)，在記憶過程中小鼠不同腦區(qū)的腦電波變得同步。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)了海馬體實現(xiàn)記憶寫入的重要機制：這種腦電波同步其實是海馬和外側內嗅皮層誘導的，實現(xiàn)皮層各腦區(qū)之間的相互通訊，從而促進記憶大腦網絡形成。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)記憶細胞的活動與腦電波同步具有高度的相關性，暗示同步可同時激活多腦區(qū)的記憶細胞從而幫助大腦喚起整個記憶網絡。最后，研究發(fā)現(xiàn)人為誘導皮層同步即可幫助海馬破壞的小鼠形成新記憶。
研究挑戰(zhàn)了長期以來對海馬體短期存儲記憶信息的主流猜想，支持了海馬提供了記憶索引（indexing）信息，幫助皮層記憶網絡進行有效記憶存儲與提取的重要機制。該研究印證了人類腦電波研究和多項理論研究推測，即腦電波同步可能對學習記憶有促進作用，由于人體實驗的限制性，該推測此前沒有確切的實驗數(shù)據(jù)支持和具體的機制，該研究給出十分詳細的數(shù)據(jù)支持腦電波同步在學習記憶中的作用。同時，也為阿爾茲海默癥病人（海馬體萎縮，記憶力下降）提供治療的可能性。
上？萍即笱蒲в爰際躚г汗薌山淌諼疚牡耐ㄑ蹲髡，上科大博士后羅文翰、韻迪為本文的共同第一作者。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-29208-5#Sec35
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