時(shí)間：2018-11-27 熱度：

古語道：一朝被蛇咬，十年怕井繩。每個(gè)正常生物都有趨利避害的本能，會(huì)自然地選擇適合自己的環(huán)境。農(nóng)夫被蛇咬之后會(huì)怕麻繩，大象會(huì)隨著季節(jié)遷移，迎面飛來一物體，不管是磚頭還是一張紙，人們會(huì)躲開并閉眼。本文中，九游會(huì)j9單說“避害”這一主題。

在大腦中，神經(jīng)系統(tǒng)無時(shí)無刻不在接收來自外界的信號(hào)，有些與“避害”相關(guān)，有些則是其他信號(hào)。那么，大腦如何整合處理這些信號(hào)以提高信噪比（signal-to-noise ratio, SNR）呢？

過去的研究表明，中腦釋放的多巴胺會(huì)作用于內(nèi)側(cè)前額葉皮層（medial prefrontal cortex, mPFC）,來處理、整合大腦接收的信息，進(jìn)而提高信噪比[1, 2]。然而，對于mPFC中受多巴胺系統(tǒng)調(diào)控的精細(xì)環(huán)路，九游會(huì)j9知之甚少。

mPFC的位置

2018年11月7日，《Nature》雜志在線刊登了麻省理工大學(xué)大學(xué)Kay M. Tye研究組的最新重要工作[3]，他們發(fā)現(xiàn)投射到背側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（dorsal periaqueductal gray, dPAG）的mPFC神經(jīng)元參與并調(diào)控厭惡性刺激的躲避行為，多巴胺作用于這一亞群以提高相應(yīng)信息的信噪比。本篇文章首次揭示多巴胺系統(tǒng)調(diào)控“避害”相關(guān)的精細(xì)神經(jīng)環(huán)路，極大提高了人們對該領(lǐng)域的認(rèn)知。

Kay M. Tye教授

結(jié)果

1.夾尾刺激誘發(fā)mPFC腦區(qū)中多巴胺釋放

首先，作者使用快速掃描循環(huán)伏安法偵測大鼠mPFC的多巴胺釋放水平。他們將電極植入深層（layer 5-6）mPFC，此亞區(qū)富含多巴胺能神經(jīng)末梢，而鮮有去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢（圖1a,b）。然后，作者在TH-Cre大鼠的腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）注射AAV-DIO-NpHR，埋植光纖，并選擇夾尾作為傷害性刺激，發(fā)現(xiàn)光抑制VTA多巴胺能神經(jīng)元會(huì)降低mPFC中多巴胺的釋放水平（圖1c-e）。

接下來，為研究VTA多巴胺能神經(jīng)元-mPFC環(huán)路在趨利避害方面的功能，作者在TH-Cre大鼠VTA中注射AAV-DIO-ChR2，在mPFC埋植光纖，并測試大鼠同時(shí)面對獎(jiǎng)賞性刺激（糖水）、厭惡性刺激（電擊）所表露的行為（圖1f-h）。他們發(fā)現(xiàn)，光激活VTA多巴胺能神經(jīng)元-mPFC環(huán)路會(huì)誘發(fā)小鼠趨于顫抖，少于糖水飲水區(qū)的停留（圖1i-k），表明此環(huán)路主要調(diào)控“避害”，而非“趨利”。

圖1 夾尾刺激誘發(fā)mPFC腦區(qū)中多巴胺釋放

2.mPFC通過投射到dPAG調(diào)控“避害”行為

在研究mPFC中多巴胺系統(tǒng)作用之后，作者就其下游展開研究。神經(jīng)示蹤研究表明，mPFC在腦中有很多下游腦區(qū)，其中dPAG和伏隔核“NAc”與應(yīng)激反應(yīng)或選擇性行為相關(guān)[4, 5]。于是作者在dPAG或NAc中注射逆行表達(dá)的CAV2-Cre，在大鼠mPFC中注射AAV-DIO-ChR2，發(fā)現(xiàn)光激活mPFC-dPAG環(huán)路會(huì)誘發(fā)大鼠厭惡躲避行為而不影響其運(yùn)動(dòng)能力（圖2a-d），光激活mPFC-NAc環(huán)路則無此現(xiàn)象。此外，有趣的是，光激活mPFC-dPAG環(huán)路還會(huì)增加大鼠掩埋黑色大理石的數(shù)量以及挖掘時(shí)間（圖2e-h）。上述結(jié)果表明，光激活mPFC-dPAG環(huán)路誘發(fā)躲避行為以及自我保護(hù)行為。

圖2 mPFC通過投射到dPAG調(diào)控“避害”行為

3.投射到dPAG的mPFC神經(jīng)元亞群傾向激活于厭惡性刺激

為進(jìn)一步研究投射到不同下游mPFC神經(jīng)元亞群的功能，作者使用內(nèi)窺鏡鈣成像方法偵測mPFC的激活水平。他們在dPAG或NAc注射CAV2-Cre，在mPFC注射AAV-DIO-GCaMP6m，并在mPFC埋植內(nèi)窺鏡。發(fā)現(xiàn)投射到dPAG的mPFC神經(jīng)元亞群被厭惡性刺激激活，而被興奮性刺激抑制；投射到NAc的mPFC神經(jīng)元亞群對兩種刺激均無明顯反應(yīng)。作者還使用約束非負(fù)矩陣分解法以精確到單細(xì)胞水平，得到兩種mPFC亞群被不同刺激激活的比率（圖3a-f）。

接著，為研究多巴胺對兩種亞群的作用，作者使用全細(xì)胞記錄膜片鉗電生理方法。他們在TH-Cre大鼠的VTA中注射AAV-DIO-ChR2，在dPAG或NAc中注射逆行標(biāo)記物CTB。發(fā)現(xiàn)光激活VTA多巴胺能神經(jīng)元-mPFC投射抑制投射到NAc的mPFC神經(jīng)元亞群，而并無作用于投射到dPAG的mPFC神經(jīng)元亞群。

對此結(jié)果，作者猜測多巴胺對“避害”行為的調(diào)控很可能作用于信噪比方面的處理，此種處理方式需要信息的完整性，并不體現(xiàn)在離體的腦片電生理實(shí)驗(yàn)中。

圖3 投射到dPAG的mPFC神經(jīng)元亞群傾向激活于厭惡性刺激

4.多巴胺提高mPFC-dPAG神經(jīng)元亞群對“避害”反應(yīng)的信噪比

為驗(yàn)證上文中提到的假設(shè)，作者激活VTA多巴胺神經(jīng)元在mPFC的末梢，并同時(shí)記錄投射到dPAG的mPFC神經(jīng)元亞群。他們在DAT-Cre小鼠的VTA中注射AAV-FLEX-Chrimson，在dPAG中注射CAV2-Cre，在mPFC中注射AAV-DIO-GCaMP6m。他們發(fā)現(xiàn)，與上文假設(shè)一致，光激活VTA多巴胺神經(jīng)元降低投射到dPAG的mPFC神經(jīng)元亞群的鈣信號(hào)頻率，增加鈣信號(hào)幅度（圖4a-d）。

最后，為研究多巴胺對厭惡性信號(hào)的調(diào)控，作者在DAT-Cre小鼠的VTA中注射AAV-FLEX-Chrimson，在dPAG中注射CAV2-Cre，在mPFC中注射AAV-DIO-ChR2并埋植光電極（圖4e）。他們記錄了mPFC腦區(qū)204個(gè)神經(jīng)元，其中32個(gè)投射到dPAG，為目標(biāo)神經(jīng)元，它們可被厭惡性刺激顯著激活（圖4f-i）。光激活VTA多巴胺神經(jīng)元會(huì)顯著增加mPFC-dPAG神經(jīng)元亞群對厭惡性刺激反應(yīng)的信噪比，而并影響其對獎(jiǎng)賞性刺激的反應(yīng)（圖4j-k）。

圖4 多巴胺提高mPFC-dPAG神經(jīng)元亞群對“避害”反應(yīng)的信噪比

總結(jié)

趨利避害是大千萬物的生存法則，每個(gè)正常生物都有趨利避害的本能。多巴胺可作用于mPFC以調(diào)控“避害”行為，但對其精細(xì)環(huán)路，九游會(huì)j9尚未可知。本篇文章結(jié)合光遺傳、鈣成像、電生理、行為學(xué)等方法，首次揭示投射到dPAG的mPFC神經(jīng)元亞群功能。他們發(fā)現(xiàn)這一亞群更容易被厭惡性刺激激活，多巴胺主要作用于此亞群以提高厭惡性刺激的信噪比，從而幫助生物體完善“避害”行為相關(guān)功能。這項(xiàng)研究極大提高了九游會(huì)j9在前額葉皮層精細(xì)環(huán)路領(lǐng)域的認(rèn)知，揭示了多巴胺作用的神經(jīng)亞群，讓九游會(huì)j9更好的規(guī)避危險(xiǎn)！

參考文獻(xiàn)

1.Arnsten, A.F.T., Stress signalling pathways that impair prefrontal cortex structure and function. Nature Reviews Neuroscience, 2009. 10(6): p. 410-422.

2.Miller, E.K. and J.D. Cohen, An integrative theory of prefrontal cortex function. Annual Review of Neuroscience, 2001. 24: p. 167-202.

3.Vander Weele, C.M., et al., Dopamine enhances signal-to-noise ratio in cortical-brainstem encoding of aversive stimuli. Nature, 2018. 563(7731): p. 397-401.

4.Franklin, T.B., et al., Prefrontal cortical control of a brainstem social behavior circuit. Nature Neuroscience, 2017. 20(2): p. 260-270.

5.Otis, J.M., et al., Prefrontal cortex output circuits guide reward seeking through divergent cue encoding. Nature, 2017. 543(7643): p. 103- .