時(shí)間：2023-10-24 熱度：

高密度脂蛋白(HDL)的代謝受清道夫受體B組1型(SR-BI)與肝臟多種信號(hào)分子之間復(fù)雜的相互作用調(diào)節(jié)。 2023年10月19日，復(fù)旦大學(xué)徐延勇及首都醫(yī)科大學(xué)李晶共同通訊在Developmental Cell 在線發(fā)表題為“Hepatocytic lipocalin-2 controls HDL metabolism and atherosclerosis via Nedd4-1-SR-BI axis in mice”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)脂鈣素-2 (Lcn2)是肝臟SR-BI、HDL代謝和動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。 在西式飲食喂養(yǎng)的Ldlr^-/-小鼠中，肝細(xì)胞中人類Lcn2的過表達(dá)通過SR-BI減弱了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，而肝細(xì)胞特異性消融Lcn2則具有相反的效果。機(jī)制上，肝細(xì)胞Lcn2通過阻斷Nedd4 -1介導(dǎo)的SR-BI泛素化K500和K508，改善HDL代謝，減輕動(dòng)脈粥樣硬化。Lcn2改善的HDL代謝在肝細(xì)胞特異性Nedd4-1或SR-BI缺失小鼠和SR-BI (K500A/K508A)突變小鼠中被消除。總之，該研究通過阻斷Nedd4 -1介導(dǎo)的SR-BI泛素化，確定了從Lcn2到HDL的調(diào)控軸，并證明肝細(xì)胞Lcn2可能是改善HDL代謝以治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的有希望的靶點(diǎn)。

 

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)仍然是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因。動(dòng)脈粥樣硬化是一種多因素疾。哂諧＜奈Ｏ找蛩兀繆斐、高血壓、糖尿病和肥胖。高密度脂蛋白(HDL)通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)來發(fā)揮其對(duì)ASCVD的動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用，巨噬細(xì)胞通過HDL受體從HDL顆粒中提取膽固醇酯并轉(zhuǎn)移到膽汁中腸排泄。此外，HDL具有其他多種抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，包括抗氧化、抗炎癥和抗血栓形成。然而，隨著全身炎癥狀態(tài)的發(fā)生，由于HDL顆粒成分的改變，HDL的功能可能從抗動(dòng)脈粥樣硬化轉(zhuǎn)變?yōu)榇賱?dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致HDL代謝受損。例如，血清淀粉樣蛋白A (SAA)被證明通過改變HDL的抗炎特性及其功能來破壞HDL代謝并加劇動(dòng)脈粥樣硬化。由于HDL顆粒的異質(zhì)性和HDL代謝的復(fù)雜性，到目前為止，控制HDL代謝的治療靶點(diǎn)仍然知之甚少。哺乳動(dòng)物清道夫受體B類I型(SR-BI)是一種509個(gè)氨基酸，~82 kDa的完整膜糖蛋白，主要表達(dá)于肝臟。SR-BI被確立為一種高親和力HDL受體，在介導(dǎo)肝臟從球形HDL選擇性攝取膽固醇酯中起關(guān)鍵作用，從而改善HDL代謝，促進(jìn)巨噬細(xì)胞RCT，降低血漿HDL膽固醇（HDL-C）水平，并阻礙動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。相反，據(jù)報(bào)道SR-BI缺乏或SR-BI功能缺失突變會(huì)損害HDL代謝，導(dǎo)致RCT減弱，血漿HDL-C水平升高，加速動(dòng)脈粥樣硬化的病理進(jìn)展。此外，肝臟SR-BI可以調(diào)節(jié)HDL的組成和HDL的抗炎特性。在Srb1^-/-小鼠中，HDL的蛋白質(zhì)組學(xué)譜隨著促炎蛋白(如SAA)水平的增加而顯著改變。考慮到肝臟SR-BI在HDL代謝和動(dòng)脈粥樣硬化中的關(guān)鍵作用，SR-BI是多功能HDL-based治療的有效靶點(diǎn)。在臨床研究中，作者發(fā)現(xiàn)肝臟Lcn2 mRNA水平與血漿HDL-C水平呈較強(qiáng)的負(fù)相關(guān)，提示Lcn2可能是HDL代謝的重要調(diào)節(jié)因子。Lcn2是一種25 kda的分泌性糖蛋白，在葡萄糖和甘油三酯代謝中起重要作用，并阻止肥胖、糖尿病和NAFLD的進(jìn)展。到目前為止，只有一份來自Bot實(shí)驗(yàn)室的報(bào)告顯示Lcn2對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化具有階段依賴性，因?yàn)?em>Ldlr^-/-小鼠中Lcn2的整體消融會(huì)增加疾病早期的動(dòng)脈粥樣硬化。然而，肝臟Lcn2在HDL代謝和動(dòng)脈粥樣硬化中的作用是完全未知的。

機(jī)理模式圖（圖源自Developmental Cell ）
 

神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育下調(diào)的4-1(Nedd4-1)是負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)泛素化的E3連接酶。結(jié)構(gòu)研究表明，Nedd4-1蛋白主要包含3個(gè)結(jié)構(gòu)域:C2結(jié)構(gòu)域、WW結(jié)構(gòu)域和HECT(與E6-AP羧基T端同源)結(jié)構(gòu)域。C2結(jié)構(gòu)域可以介導(dǎo)Nedd4-1與膜的結(jié)合并參與底物的識(shí)別雖然Nedd4-1有許多底物，但Nedd4-1在脂質(zhì)代謝中的作用卻鮮為人知。到目前為止，同一實(shí)驗(yàn)室僅有兩項(xiàng)研究報(bào)道Nedd4-1可以介導(dǎo)ABCG1或ABCG4的泛素化并調(diào)節(jié)細(xì)胞膽固醇輸出活性。然而，Nedd4-1是否調(diào)節(jié)SR-BI翻譯后修飾或HDL代謝尚不清楚。該研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞Lcn2通過阻斷Nedd4-1介導(dǎo)的SR-BI泛素化位點(diǎn)K500和K508來調(diào)節(jié)HDL代謝和動(dòng)脈粥樣硬化。該研究通過阻斷Nedd4 -1介導(dǎo)的SR-BI泛素化，確定了從Lcn2到HDL的調(diào)控軸，并證明肝細(xì)胞Lcn2可能是改善HDL代謝以治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的有希望的靶點(diǎn)。 

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AAV8-TBG-hSrb1 (K500A/K508A)

AAV8-TBG-Nedd4-1

AAV8-TBG-Cre

 

  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.09.007

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