慢性疼痛和睡眠障礙是世界范圍內(nèi)的主要公共健康問題[1, 2]。二者之間相互影響，存在明顯的雙向關(guān)系。一方面，慢性疼痛會影響睡眠[3, 4]。而另一方面，睡眠障礙會增加疼痛敏感性、發(fā)生率和嚴(yán)重程度[1, 5, 6]。二者之間往往相互影響，形成惡性循環(huán)。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)88% 的慢性疼痛患者患有睡眠障礙，而至少有50% 的睡眠障礙患者同時(shí)經(jīng)受慢性疼痛的折磨[6]。為什么慢性疼痛會引起失眠，而睡眠減少又會加劇慢性疼痛？二者是怎樣相互影響并形成惡性循環(huán)？長期以來人們對慢性疼痛-睡眠障礙共病的發(fā)病機(jī)理知之甚少，臨床上也沒有有效治療這一共病的藥物及方法。因此，研究慢性疼痛-睡眠障礙共病的神經(jīng)機(jī)制具有重要的臨床價(jià)值和科學(xué)意義。

伏隔核 （nucleus accumbens，NAc）除了參與獎(jiǎng)賞、動(dòng)機(jī)、學(xué)習(xí)等行為的調(diào)控外[7]，在疼痛的發(fā)生發(fā)展和調(diào)控中也發(fā)揮著重要的作用[8-12]。另一方面，越來越多的臨床和動(dòng)物研究表明，NAc還參與睡眠/覺醒的調(diào)控。但是，NAc中調(diào)控疼痛和睡眠/覺醒的神經(jīng)元之間存在怎樣的關(guān)系？它們是否是同一神經(jīng)元？還有待深入研究。

2023年8月5日，徐州醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室曹君利教授、安述明教授課題組在Nature Communications上發(fā)表了題為“A common neuronal ensemble in nucleus accumbens regulates pain-like behaviour and sleep”的論文，揭示了慢性疼痛-睡眠障礙共病的神經(jīng)機(jī)制——伏隔核神經(jīng)元集群同時(shí)編碼傷害性感受和調(diào)控睡眠/覺醒行為，這一神經(jīng)元集群通過視前區(qū)及中腦腹側(cè)被蓋區(qū)這兩條不同的通路分別調(diào)控睡眠和疼痛兩種不同模式的生理反應(yīng)。該研究不僅揭示慢性疼痛-睡眠障礙共病的發(fā)病機(jī)理，也為慢性疼痛-睡眠障礙的臨床治療策略提供了新的思路。孫海艷博士和碩士研究生李峙林為論文的共同第一作者。曹君利教授和安述明教授為論文的共同通訊作者。

研究者利用c-fos和Tet-off系統(tǒng)標(biāo)記慢性疼痛激活的一群伏隔核神經(jīng)元。并應(yīng)用光電極記錄這群神經(jīng)元的放電活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)這群神經(jīng)元在小鼠覺醒時(shí)或給予小鼠閾下機(jī)械刺激時(shí)均表現(xiàn)出放電頻率顯著增加。而非慢性疼痛激活的神經(jīng)元在小鼠覺醒或給予小鼠閾下機(jī)械刺激前后放電頻率無顯著變化（圖1）。這些結(jié)果表明：伏隔核中這群由慢性疼痛激活的神經(jīng)元集群不僅參與處理疼痛感知還調(diào)控睡眠/覺醒行為。
 

為了進(jìn)一步明確伏隔核中由慢性疼痛激活的這一神經(jīng)元集群（NAc ensemble）在疼痛感知及睡眠/覺醒行為中的作用，研究者利用c-fos和Tet-off系統(tǒng)結(jié)合光遺傳學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)激活NAc ensemble不僅加劇小鼠的疼痛樣行為還減少小鼠的非快動(dòng)眼睡眠；而光遺傳學(xué)激活伏隔核中非慢性疼痛激活的神經(jīng)元（NAc non-ensemble），小鼠的疼痛反應(yīng)和睡眠/覺醒行為沒有顯著變化（圖2）。
 

隨后，研究者利用多通道熒光原位雜交技術(shù)檢測NAc ensemble神經(jīng)元亞型，發(fā)現(xiàn)NAc ensemble主要由多巴胺1型受體神經(jīng)元組成（D1 neurons）（圖3）。

研究者推測NAc ensemble之所以能夠調(diào)節(jié)兩種截然不同的生理模式可能是由于這一神經(jīng)元集群調(diào)控不同的下游腦區(qū)的活動(dòng)。為此，他們進(jìn)行了順行和逆行病毒示蹤實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示， NAc ensemble分別投射至視前區(qū)（POA）（調(diào)控睡眠的關(guān)鍵腦區(qū)）和腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）（調(diào)控疼痛的腦區(qū)）及其他幾個(gè)腦區(qū)如外側(cè)下丘腦、腹外側(cè)水管周圍灰質(zhì)等，原位雜交結(jié)果顯示NAc ensemble主要為中型多棘GABA能神經(jīng)元（圖4）。因此NAc ensemble主要通過GABA能抑制下游腦區(qū)活動(dòng)。而在這些下游腦區(qū)中，視前區(qū)和腹側(cè)被蓋區(qū)是調(diào)控睡眠和疼痛的關(guān)鍵腦區(qū)。因此，研究者重點(diǎn)關(guān)注這兩個(gè)下游腦區(qū)。
圖4 NAc ensemble投射至POA 和VTA

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，光遺傳學(xué)抑制NAc ensemble支配的POA神經(jīng)元促進(jìn)小鼠覺醒但不影響其疼痛樣行為；而光遺傳學(xué)抑制NAc ensemble支配的VTA神經(jīng)元加劇小鼠的疼痛樣行為但不影響其睡眠（圖5）。這些結(jié)果表明NAc ensemble通過兩條不同的神經(jīng)通路分別調(diào)控睡眠/覺醒和疼痛樣行為實(shí)現(xiàn)其雙重功能。

文章結(jié)論與討論，啟發(fā)與展望

該研究表明，伏隔核中存在一神經(jīng)元集群（NAc ensemble），這一神經(jīng)元集群同時(shí)編碼傷害性感受和調(diào)控睡眠/覺醒行為，NAc ensemble通過視前區(qū)和中腦腹側(cè)被蓋區(qū)這兩條不同的通路分別調(diào)控睡眠和疼痛兩種不同模式的生理反應(yīng)（圖6）。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示慢性疼痛-睡眠障礙共病的發(fā)病機(jī)理，也為慢性疼痛-睡眠障礙的臨床治療策略提供了新的見解。本文主要闡述了NAc ensemble通過視前區(qū)及腹側(cè)被蓋區(qū)這兩條不同的通路分別調(diào)控睡眠/覺醒和疼痛這兩種不同模式的生理反應(yīng)，但是不排除其他潛在的神經(jīng)環(huán)路可能也參與了睡眠-疼痛的調(diào)節(jié)，這些還有待于進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40450-3

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