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【專家報告】王立群博士：新一代細(xì)胞產(chǎn)品iPSC-CAR-NK開發(fā)進(jìn)展

時間：2022-07-01 熱度：

6月21日，星奕昂生物創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官王立群博士在細(xì)胞治療系列公開課【第5期】中做了主題為《新一代細(xì)胞產(chǎn)品iPSC-CAR-NK開發(fā)進(jìn)展》的報告，本文根據(jù)專家報告內(nèi)容整理，并經(jīng)專家審核確認(rèn)。

嘉賓簡介

星奕昂生物創(chuàng)始人&董事長兼首席執(zhí)行官。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)士、美國馬里蘭大學(xué)巴爾的摩分校分子生物學(xué)博士以及辛辛那提薩維爾大學(xué)工商碩士，美國國立健康研究院(NIH)博士后。

王立群博士在美國和中國的生物制藥領(lǐng)域擁有豐富的專業(yè)技術(shù)和研發(fā)管理經(jīng)驗，曾任復(fù)星醫(yī)藥副總，首席技術(shù)官和美國凱特合資公司復(fù)星凱特的總裁。用不到三年時間帶領(lǐng)復(fù)星凱特完成了奕凱達(dá)的技術(shù)落地，注冊臨床和生產(chǎn)，成為獲中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的首個CAR-T產(chǎn)品。

在此之前，他在美國寶潔、百時美施貴寶、阿斯利康以及葛蘭素史克中國研發(fā)中心的重要管理崗位上任職近20年，參與和主導(dǎo)了多個新藥的研發(fā)及轉(zhuǎn)化工作。加入復(fù)星凱特前，王立群博士在西比曼生物科技擔(dān)任首席運營官，全面管理公司運營、細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)、藥理和臨床研究，并兼任干細(xì)胞事業(yè)部總經(jīng)理。

全文字?jǐn)?shù)約3500字，預(yù)計閱讀時間5分鐘

工程化細(xì)胞治療產(chǎn)品屬于基因治療的一部分。近年來，同其他藥品相比，我國已有諸多生物制品處于三期臨床，九游會j9相信，這其中定會有競爭力的細(xì)胞治療產(chǎn)品通過臨床循證，進(jìn)而上市。就細(xì)胞治療領(lǐng)域而言，NK細(xì)胞處于炙手可熱的狀態(tài)。近年來，中美都投入了大量的資金與科研精力。美國當(dāng)前在研NK細(xì)胞臨床項目有770項，我國有250項。而聚焦于CAR-NK，我國臨床項目有22項，超過美國7項。在NK細(xì)胞治療領(lǐng)域，九游會j9國家展現(xiàn)著高度的研究興趣與充沛的研究熱情，進(jìn)行著多項臨床嘗試；伴隨著這種持之以恒的嘗試定會是呼之欲出的新一波細(xì)胞療法。

01

自體CAR-T細(xì)胞治療的興起與局限

2017年兩款CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品率先在美國上市；到了2021年，中國也有兩款產(chǎn)品問世。如此高程度的創(chuàng)新產(chǎn)品，中美之間只差四年，表明我國對創(chuàng)新療法的高度關(guān)注，一旦有新的優(yōu)質(zhì)療法問世，我國便會加大投入緊追不舍甚至超越。目前，已有8款CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品問世，這無疑奠定了細(xì)胞治療的成藥性與產(chǎn)業(yè)化的基礎(chǔ)。眾所周知，在國內(nèi)外，已獲批的細(xì)胞療法都為復(fù)發(fā)難治的患者帶來新的生機與希望，也使得九游會j9對很多適應(yīng)癥尤其血液瘤的適應(yīng)癥有著治愈的期望；且真實世界的數(shù)據(jù)表明：在接受治療五年內(nèi)，患者體內(nèi)都檢測不到腫瘤細(xì)胞。毋庸置疑，創(chuàng)新的細(xì)胞治療產(chǎn)品為患者帶來新的希望，但同樣需要認(rèn)識到既存細(xì)胞治療產(chǎn)品的局限，認(rèn)清當(dāng)前細(xì)胞治療領(lǐng)域的痛點與難點：

1.靶點與適應(yīng)癥局限

當(dāng)前已批準(zhǔn)的八款產(chǎn)品，靶點均為CD-19和BCMA，這兩個靶點都在B細(xì)胞上。因此，這也就決定了他們只能在血液瘤范圍發(fā)揮作用。

2.防止副作用發(fā)生，監(jiān)控成本高

T細(xì)胞具備很強的激活力與殺傷力，但其代價是治療過程產(chǎn)生很多的細(xì)胞因子，進(jìn)而導(dǎo)致了“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的產(chǎn)生。如果未及時加以控制，還會產(chǎn)生神經(jīng)毒性。這使得在治療過程中，不能有絲毫怠慢，患者往往需要住院兩周以上甚至在ICU中度過以確保副作用能被及時干預(yù)，確保安全。雖然該療法是安全可控的，但是如此大的投入依然不是九游會j9樂見的。

3.制備成本高，患者可及性差

自體CAR-T來源于個體患者，是個體化定制產(chǎn)品。“定制”的細(xì)胞治療服務(wù)包括生產(chǎn)、質(zhì)控、物流、臨床治療等諸多環(huán)節(jié)，導(dǎo)致其極高的成本，進(jìn)而決定了其較高的定價，這無疑直接影響了患者的可及性。

綜合以上幾點，要做一個新的產(chǎn)品，需要具備三個重要的優(yōu)點：第一是通用的，第二是可以量產(chǎn)化的，第三最好可以治療實體瘤。這三點恰是解決上述難點與痛點的法門。結(jié)合文獻(xiàn)以及對細(xì)胞治療的理解，王博士認(rèn)為iPSC-CAR-NK路徑開發(fā)出的產(chǎn)品有可能同時具備這三個優(yōu)點。

02

iPSC-CAR-NK的優(yōu)勢

1.NK細(xì)胞可成為通用型現(xiàn)貨產(chǎn)品（異體使用）

NK細(xì)胞不具備 TCR（抗原受體T細(xì)胞），異體使用不會攻擊宿主，不會引發(fā)機體免疫反應(yīng)，可以事先制備，對所有人適用。逾30項臨床研究，近600名患者包括異體應(yīng)用，證明了 NK 細(xì)胞的安全性，無患者出現(xiàn) GvHD（移植物抗宿主?。?nbsp;，無高級別的細(xì)胞因子風(fēng)暴或神經(jīng)毒性等副作用。

2. NK 細(xì)胞可從 iPSC分化而達(dá)到同質(zhì)量產(chǎn)化

使用誘導(dǎo)產(chǎn)生的多能干細(xì)胞 iPSC 避免了源頭反復(fù)采樣的問題，可利用單克隆干細(xì)胞無限擴增的性能，建成符合 GMP要求的用之不竭的同質(zhì)化起始細(xì)胞工作庫。經(jīng) GMP 生產(chǎn)工藝分化制備，便可以反復(fù)量產(chǎn)化地生產(chǎn)出 NK 產(chǎn)品。

3.NK細(xì)胞用于治療實體瘤的潛力

NK具有天然廣譜的殺傷機制，不依賴于特定靶點，可以克服實體腫瘤靶點異質(zhì)性。NK 又是抗體藥發(fā)揮腫瘤殺傷的重要細(xì)胞成分( antibody - dependent cell- mediated cytotoxicity , ADCC )。通過聯(lián)用， NK 可以大大提高已有的實體腫瘤抗體藥的療效。加入 CAR 更可增強對特定實體瘤靶點的殺傷和 NK 體內(nèi)擴增，快速起效降低腫瘤負(fù)荷，適應(yīng)癥針對性更強。

近年來，NK賽道已非?；馃?，國際上臨床中NK細(xì)胞的來源多種多樣：有臍帶血來源的NK，PBMC（外周血單個核細(xì)胞）來源的NK，iPSC來源的NK，抑或NK細(xì)胞系。不同來源的NK，均具備功能。但相較于其他，iPSC來源的NK具備如下優(yōu)勢：

（1）iPSC體外分化成的 NK 與體內(nèi)原代細(xì)胞功能相似（ Fate公司臨床試驗數(shù)據(jù)已驗證）;

（2）允許基因編輯進(jìn)一步改造信號通路和功能基因，創(chuàng)造出新的具有更好殺傷性的NK 細(xì)胞藥物;

（3）允許建立經(jīng)改造后的克隆化細(xì)胞，作為生產(chǎn)工藝的起始材料，避免了自體細(xì)胞生產(chǎn)起始物不固定，終產(chǎn)品不均一，質(zhì)量和療效不確定的重大缺陷充分運用干細(xì)胞易擴增的特點;

（4）在生產(chǎn)前建立大規(guī)模同質(zhì)的主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫，并通過高效可復(fù)制的工藝，量產(chǎn)化生產(chǎn)，顯著降低生產(chǎn)、灌裝和質(zhì)控成本（類似于抗體藥的工業(yè)化生產(chǎn)方式）。

03

iPSC-CAR-NK

技術(shù)路徑-技術(shù)平臺搭建與優(yōu)化

星奕昂公司專注于iPSC-CAR-NK技術(shù)，以開發(fā)通用型現(xiàn)貨，可以量產(chǎn)，可治療實體瘤的細(xì)胞治療產(chǎn)品為目標(biāo)，遵循？榛牡撞懵嘸，搭建組合式技術(shù)平臺。

模快化技術(shù)平臺

1.選定iPSC庫

星奕昂團(tuán)隊引進(jìn)了10株GMP 級別的 iPSC 細(xì)胞（6株國內(nèi)，4株海外），在具備中檢院合作完成的放行檢驗 COA 的同時，星奕昂團(tuán)隊完成了入場質(zhì)量檢驗復(fù)核與全基因組測序，以確保無遺傳疾。輝誒埡徒夤討 iPSC多能干性標(biāo)志物分子的陽性率近100%，分化潛力良好；最終根據(jù)干性，擴增和分化率優(yōu)。呀⒘酥腫涌，供后續(xù)編輯用。

2.基因編輯和CAR導(dǎo)入系統(tǒng)優(yōu)化和驗證

基因編輯是核心技術(shù)?；蚓庉嫹譃閮蓚€方向，一方面是編輯與NK細(xì)胞分化和激活相關(guān)的基因和通路，另一方面定點導(dǎo)入靶向?qū)嶓w瘤的CAR序列。利用Crispr-Cas9介導(dǎo)的基因敲入技術(shù)，通過同源臂將CAR序列導(dǎo)入到指定基因組位置，之后挑選克。謝蜃椴廡蛞勻范ㄎ尥尋，此時獲得了工藝生產(chǎn)的起始細(xì)胞庫。接下來通過NK分化擴增技術(shù)即可得到產(chǎn)品，并進(jìn)行產(chǎn)品的保存。

04

基因編輯策略與進(jìn)展

1.CAR實體瘤靶點優(yōu)選的考量原則

首先，靶點在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的表達(dá)必須有高區(qū)分度; 其次，靶點 density 抗原表達(dá)量高（覆蓋率雖低，但單個腫瘤細(xì)胞表達(dá)量高）；如針對靶點相關(guān)藥物如單抗, ADC 或細(xì)胞治療已有一定臨床安全性和有效性的數(shù)據(jù)，會優(yōu)先考慮；優(yōu)選相關(guān)適應(yīng)癥對免疫抑制檢查點治療有響應(yīng)效果或免疫細(xì)胞高浸潤的靶點；優(yōu)選能局部治療的適應(yīng)癥靶點，快速 POC ；應(yīng)考慮該適應(yīng)癥現(xiàn)階段是否有有效的治療藥物（ SoC )，治療效果是否還有可提高的空間；不只局限于單一瘤種的特異性，多瘤種、多適應(yīng)交叉的靶點為佳，有獲批抗體聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥會優(yōu)先考慮。

2.iPSC-NK工藝的優(yōu)化

iPSC相當(dāng)于退了一步，但卻賦予了人們更多海闊天空的可能。但事實上在體外模擬體內(nèi)NK分化發(fā)育馴化過程，仍充滿挑戰(zhàn)。首先，要確保系統(tǒng)的密閉性：包括生產(chǎn)與采樣，最大可能降低長周期內(nèi)引入污染的風(fēng)險；第二，要保證可量產(chǎn)化：用同質(zhì)克隆化工作細(xì)胞為起始物料，連續(xù)生產(chǎn)，每批次＞100劑。最關(guān)鍵的是在整個過程中不使用血清以及動物源性因子，同時不使用滋養(yǎng)層細(xì)胞最大可能減少在工藝生產(chǎn)和質(zhì)量成本控制方面的不利因素。“NK細(xì)胞分化率達(dá)到95%以上，凍融復(fù)活率達(dá)到90%以上”，帶著這個目標(biāo)，星奕昂團(tuán)隊在各個工藝生產(chǎn)環(huán)節(jié)展開探索，并都取得了令人欣喜的結(jié)果，已完成多株 iPSC 細(xì)胞在3D培養(yǎng)體系中 EB 形成工藝探索和優(yōu)化大小和均一性,并優(yōu)化了向HSC和NK分化的工藝，確保二者分化率均穩(wěn)定在90%以上，并在多個細(xì)胞株中得以實現(xiàn)；在制作時間方面，當(dāng)前由iPSC向NK分化需要28天，結(jié)合將NK細(xì)胞進(jìn)一步擴增使其滿足產(chǎn)品劑量要求共需40天左右，

遠(yuǎn)少于參考文獻(xiàn)中的50天；在NK細(xì)胞擴增方面，經(jīng)過工藝調(diào)整與優(yōu)化，可將PBMC來源的NK細(xì)胞實現(xiàn)500倍的擴增，且擴增而來的NK細(xì)胞不損害其NK屬性，且具有完好的殺傷能力，其復(fù)融活力也可達(dá)到90%。

05

iPSC-NK分化工藝研究

細(xì)胞治療產(chǎn)品要從開始時即關(guān)注CMC和法規(guī)。不同于自體CAR-T細(xì)胞，iPSC-CAR-NK起始細(xì)胞一致，工藝相對容易，規(guī)模也相對較大。對標(biāo)深耕該領(lǐng)域多年的Fate公司，他們雖也從iPSC出發(fā)，但卻對iPSC進(jìn)行了三個編輯：CD16抗剪切，il15的融合蛋白實現(xiàn)產(chǎn)品自刺激以及CD38的敲除。不同基因編輯策略來源于不同的應(yīng)用目的，盡管有相同的理念，但從源頭開始，星奕昂與Fate公司便在制造工藝、適應(yīng)癥等方面各具特色。但Fate公司的臨床試驗打消了人們對體外分化而來的NK細(xì)胞的顧慮，同時也顯示了安全性。

06

其他細(xì)胞療法

免疫細(xì)胞結(jié)合器還處于發(fā)展階段，期待更多的臨床數(shù)據(jù)。雙靶點邏輯門的應(yīng)用助力于CAR分子的開發(fā)。巨噬細(xì)胞本身具備的吞噬與呈遞能力，CAR-Macrophage也是未來的熱門方向。

其他細(xì)胞療法

07

小結(jié)

細(xì)胞治療是目前創(chuàng)新藥的熱門賽道，前景光明，市場潛力巨大，機會將給予勇于創(chuàng)新，堅忍不拔的踐行者。iPSC- CAR - NK 又最有潛力成為下一個細(xì)胞治療的明星產(chǎn)品，也是星奕昂選擇的技術(shù)路徑：異體通用型，現(xiàn)貨細(xì)胞治療產(chǎn)品，提升臨床應(yīng)用場景可量產(chǎn)化，降低生產(chǎn)成本，極大提高患者可及性實體瘤治療，提高患者覆蓋率，滿足更大臨床需求。星奕昂按既定策略自主創(chuàng)新研發(fā)快速推進(jìn)的同時，重視引進(jìn)有協(xié)同作用的先進(jìn)技術(shù)瞄準(zhǔn)未滿足臨床需求和百億市場，開發(fā)出全球創(chuàng)新領(lǐng)先的新一代 NK 細(xì)胞治療產(chǎn)品，為全球腫瘤患者造福！

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