時(shí)間：2022-04-11 熱度：

肺是人體最重要的呼吸器官，承載著呼吸調(diào)節(jié)、免疫、肺循環(huán)等多種重要的功能。在肺組織的日常生理或病理活動(dòng)中，肺組織逐漸聚集了自身的微生物菌群，即肺微生物組（lung microbiome）。長(zhǎng)久以來，人們一直明確肺部感染和吸煙是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾。綞嚳⑿雜不ⅲ∕ultiple Sclerosis，MS，一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾。┑奈Ｏ找蛩，但對(duì)肺如何參與其中的研究并不多。

2022年2月23日，德國(guó)University of Göttingen醫(yī)學(xué)中心的Alexander Flügel教授和Francesca Odoardi教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在《Nature》發(fā)表了他們關(guān)于肺微生物組與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究：“The lung microbiome regulates brain autoimmunity”，他們發(fā)現(xiàn)肺微生物組能調(diào)節(jié)腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，改變大鼠肺微生物組會(huì)改變其MS的易感性。該項(xiàng)研究用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證了“肺-腦軸”的存在，肺微生物組能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫反應(yīng)，進(jìn)而影響其對(duì)自身免疫性疾病發(fā)展的敏感性。

 

作者首先研究肺微生物群對(duì)自身免疫反應(yīng)的影響是否來自肺本身，為此，他們建立了實(shí)驗(yàn)性肺自身免疫性腦脊髓炎大鼠模型（lung experimental autoimmune encephalomyelitis (lung EAE)），同時(shí)通過新霉素氣管灌注來操控肺微生物組，進(jìn)而觀察自身免疫疾病的進(jìn)程。
 

 

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新霉素處理的大鼠EAE被顯著抑制（圖2b），為了排除新霉素外溢可能產(chǎn)生的非特異性影響，作者檢測(cè)了腸道菌群變化，發(fā)現(xiàn)氣管內(nèi)灌注新霉素并不會(huì)影響腸道菌群（圖2c）。
 

上述實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了肺微生物組的變化能夠影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫反應(yīng)，那么這一變化是如何發(fā)生的？其中，T細(xì)胞起到什么作用？作者發(fā)現(xiàn)，新霉素組處理雖然能夠抑制EAE的發(fā)生，但并沒有改變肺T細(xì)胞的激活，表明抗生素沒有直接影響肺部的T細(xì)胞。然而，熒光標(biāo)記MBP-T細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)顯示MBP-T細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤(rùn)明顯降低。
 

 

由于作者并未發(fā)現(xiàn)新霉素帶來的T細(xì)胞浸潤(rùn)降低會(huì)改變血腦屏障的狀態(tài)，因此作者猜測(cè)這種變化源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部。

他們發(fā)現(xiàn)，新霉素帶來的肺微生物組變化能夠顯著改變腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫反應(yīng)。與對(duì)照組相比，給予新霉素的大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子更少，激活標(biāo)志物水平更低。此外，經(jīng)新霉素處理的大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)向I型干擾素激活狀態(tài)，從而導(dǎo)致EAE中的保護(hù)作用。那么，肺微生物組如何影響了腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)？

作者最后借助菌群分析，發(fā)現(xiàn)新霉素處理后，革蘭氏陰性菌擬桿菌門的豐度增加了2.5倍，其中幾種厭氧菌增幅最大。同時(shí)，新霉素處理后的肺細(xì)菌脂多糖（lipopolysaccharide (LPS)）含量顯著增加。進(jìn)一步的研究表明，LPS在抑制EAE的過程中起到關(guān)鍵作用，而如果鞘內(nèi)注射LPS則能更強(qiáng)地抑制EAE的發(fā)生。

 

至此，作者為九游會(huì)j9描述了一個(gè)清晰的肺-腦軸調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病的通路，肺微生物組的變化帶來LPS的變化，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化狀態(tài)，改變腦的免疫環(huán)境，影響疾病。

 

 

在文章的最后，九游會(huì)j9能夠看到多臟器聯(lián)合研究的大致思路，過去幾年內(nèi)，肺-腦軸、腸-腦軸等大量熱點(diǎn)研究不斷涌現(xiàn)，為九游會(huì)j9更好地理解生理和疾病、開發(fā)新的藥物帶來新的視角。未來，基于肺-腦軸的理念，如果要更深入地研究肺和腦的關(guān)系，九游會(huì)j9需要更多的研究工具進(jìn)行基因?qū)用娴恼{(diào)控。

九游會(huì)j9生物秉承多年研發(fā)積累，基于AAV突變改造的技術(shù)開發(fā)的靶向肺感染的AAV載體：AAV-lung，已經(jīng)為眾多客戶的研究工作提供支持：

 
參考文獻(xiàn)：
1.Leon Hosang, Roger Cugota Canals, et al. The lung microbiome regulates brain autoimmunity. 
2.Nature.2022 Mar;603(7899):138-144.doi: 10.1038/s41586-022-04427-4.