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業(yè)務(wù)資訊

【Circulation】瑞金醫(yī)院閆小響/陳康/張瑞巖/王計(jì)秋教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)蛋白激酶DYRK1B調(diào)控心肌能量代謝參與心力衰竭新機(jī)制

時(shí)間:2022-03-14 熱度:

背景介紹
 

 

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段,也是目前:θ死嘟】檔鬧卮蠊參郎侍,盡管規(guī)范化的藥物治療顯著改善心衰的臨床癥狀,但其主要心血管事件如心衰再住院、心血管死亡發(fā)生率仍居高不下。因此,深入探索心力衰竭發(fā)生發(fā)展的病理生理過程和具體機(jī)制,有助于改善心衰患者的心功能和遠(yuǎn)期預(yù)后。研究表明,能量代謝對(duì)正常心功能的維持至關(guān)重要,而心肌能量受損與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此,深入挖掘心肌能量代謝的調(diào)節(jié)因子對(duì)心力衰竭的治療有重要的臨床價(jià)值。

 

既往研究發(fā)現(xiàn),蛋白激酶系統(tǒng)在心肌能量代謝與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。其中,DYRK1B屬于雙特異性酪氨酸蛋白激酶家族成員,并廣泛參與到腫瘤生成、細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、能量代謝等過程。DYRK1B第102位點(diǎn)激活突變與中心性肥胖、糖尿病、早發(fā)冠心病的發(fā)生有關(guān),然而其是否參與心衰及其分子機(jī)制尚不明確。
 

2022年3月2日,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟內(nèi)科閆小響教授團(tuán)隊(duì)Circulation發(fā)表DYRK1B-STAT3 drives cardiac hypertrophy and heart failure by impairing mitochondrial bioenergetics的研究論文,揭示DYRK1B是心肌能量代謝異:托牧λソ叩暮誦那蜃,探究其潛在機(jī)制。DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055727

 

首先,研究者分析擴(kuò)張性心肌病(DCM)和肥厚性心肌病(HCM)患者的RNA-seq的測(cè)序數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)只有DYRK1B,而非DYRK家族的其他成員,在HCM和DCM心臟組織中顯著升高。與此一致,DYRK1B蛋白水平在壓力超負(fù)荷(TAC)誘導(dǎo)心衰小鼠心臟組織中顯著升高,提示DYRK1B與心肌肥厚和心力衰竭的發(fā)生密切相關(guān)。


 

 

為進(jìn)一步闡明DYRK1B參與心力衰竭的功能和機(jī)制,研究者構(gòu)建了DYRK1B心臟特異性轉(zhuǎn)基因和敲除小鼠,發(fā)現(xiàn)DYRK1B過表達(dá)直接導(dǎo)致自發(fā)性心力衰竭的發(fā)生;而DYRK1B敲除顯著抑制TAC誘導(dǎo)的心肌肥厚和心力衰竭。通過RNA-seq測(cè)序、代謝組學(xué)、Seahorse和電鏡分析,發(fā)現(xiàn)DYRK1B過表達(dá)導(dǎo)致線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物表達(dá)、線粒體氧化磷酸化水平下降、線粒體能量生成障礙和心力衰竭的發(fā)生。


 

然而,DYRK1B是通過何種機(jī)制參與心肌能量代謝與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展?研究者利用RNA-seq測(cè)序、免疫共沉淀技術(shù)和質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)DYRK1B介導(dǎo)的心力衰竭與STAT3激活有關(guān),DYRK1B通過其PEST結(jié)構(gòu)域與STAT3的CCD結(jié)構(gòu)域結(jié)合,導(dǎo)致STAT3第705位點(diǎn)的磷酸化和細(xì)胞核內(nèi)聚集,抑制線粒體能量生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子PGC-1α的表達(dá),最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體能量生成障礙和心力衰竭的發(fā)生。

為推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化,研究者分別使用DYRK1B抑制劑和STAT3抑制劑探究其潛在臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值,發(fā)現(xiàn)STAT3抑制劑(S31-201)能夠顯著減輕DYRK1B過表達(dá)引起的線粒體能量代謝受損和心功能不全,而使用DYRK1B抑制(AZ191)減輕TAC手術(shù)引起的STAT3激活、線粒體能量受損和心室肥厚發(fā)生。


 

結(jié)論

 

綜上所述,DYRK1B-STAT3信號(hào)軸通過抑制PGC-1α的表達(dá)致線粒體能量代謝受損參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。該研究工作為心肌能量代謝調(diào)控心力衰竭的發(fā)生發(fā)展提供了新的靶點(diǎn)和思路,另一方面也豐富了DYRK1B在心血管疾病尤其是在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的病理作用,為將來通過調(diào)控心肌細(xì)胞能量代謝預(yù)防和治療心力衰竭提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論支持。

 

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟內(nèi)科莊玲芳博士為論文的第一作者,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟內(nèi)科閆小響教授、陳康教授、張瑞巖教授和瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科王計(jì)秋教授為論文的共同通訊作者。該課題得到國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)青項(xiàng)目、重點(diǎn)國(guó)合、重大研究計(jì)劃和上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人等項(xiàng)目的資助。


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招聘

 

瑞金醫(yī)院心臟內(nèi)科是教育部確定的首批博士授予點(diǎn),是國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科、國(guó)家重點(diǎn)臨床???、211工程重點(diǎn)學(xué)科,上海市“高校創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)”一期和二期單位。目前是上海市心臟介入質(zhì)量控制中心掛靠單位、衛(wèi)生部心血管介入診療技術(shù)培訓(xùn)基地(冠脈介入/心律失常)、衛(wèi)生部心血管疾病臨床路徑專家單位、首批中國(guó)心房顫動(dòng)介入診療技術(shù)培訓(xùn)示范基地、首批中國(guó)心衰中心建設(shè)單位、上海市室性心律失常診治中心(主中心)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院冠心病診治中心、衛(wèi)生部臨床藥理基地,擁有上海交通大學(xué)心血管病研究所,是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重大基礎(chǔ)設(shè)施重要組成部分。在復(fù)旦版??婆判邪?,近5年本學(xué)科位列全國(guó)第6-9位,科研排名位列全國(guó)前5位。

 

在院領(lǐng)導(dǎo)的長(zhǎng)期指導(dǎo)和支持下,張瑞巖/閆小響教授領(lǐng)導(dǎo)的急性心?翁庾橛肽詵置詿徊⊙Э瞥て誚裘芎獻(xiàn),依托急性心梗多中心臨床隊(duì)列和樣本庫(kù),開展急性心梗早期診斷、多模態(tài)影像評(píng)估、精準(zhǔn)分型、再灌注優(yōu)化策略、發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)探索研究,取得系列創(chuàng)新性成果,先后在Circulation(2019, 2022)、Circulation Research(2014, 2017, 2020)、JCI(2016)等心血管著名刊物發(fā)表成果,揭示急性心梗和心功能不全的發(fā)病機(jī)制和多個(gè)治療靶點(diǎn),并進(jìn)行相關(guān)RCT臨床試驗(yàn),推動(dòng)臨床診治的進(jìn)展。
 
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟內(nèi)科/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管病研究所張瑞巖/閆小響教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于急性心梗的臨床和基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究,研究所長(zhǎng)期招聘青年P(guān)I和優(yōu)秀博士后及研究生。有意者請(qǐng)將個(gè)人簡(jiǎn)歷等材料發(fā)至:https://jinshuju.net/f/ZqXwZt
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